Népegészségügyi genomika Tartalom

Cystás fibrosis (CF)

A CF az európai populáció leggyakoribb (újszülöttkori incidencia ~ 1 : 2500) autoszomális recesszív öröklődésű betegsége.

Esetdefinició: http://www.science.ca/scientists/scientistprofile.php?pID=19&pg=1

A betegség okozó gén:

http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/cf/diagnosis.html

Mintegy 1000 körüli patogén allélja ismert:

- a ΔF508 az ismert mutációk mintegy 2/3-t teszi ki),

- néhány további mutáció gyakorisága néhány %-os,

- a mutációk nagy többsége szórványosan fordul elő.

A CF szűrését csupán az USA néhány államában vezették be: Wisconsinban első lépésben az újszülöttek immunoreaktív tripszin szűrése történik, és ha ez pozitív, a Guthrie-lap vérmintájából DNS-tesztet végeznek.

Preventív intézkedés: pancreas-enzim pótlás, ami a tüdőelváltozások kedvezőbb kórlefolyását biztosíthatja

2.2. Duchenne-izomdystrophia (DMD)

Esetdefinició: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000705.htm 

A betegség okozó gén: http://www.landesbioscience.com/curie/chapter/2280/

X-kromoszómához kötött recesszív öröklődésű betegség, mely jellemzően a 3. évtizedben halálhoz vezet. Újszülöttkori incidenciája 1 : 3500 fiú csecsemő.

Újszülöttkori szűrésére a Guthrie-lapból nyert mintából kreatinkináz (CK) aktivitás meghatározás történik, majd emelkedett CK aktivitás esetén a dystrophin gén mutációinak szűrése DNS-analízissel. (A gén nagy mérete és a mutációk nagy száma miatt költséges és nem mindig eredményes vizsgálat.) Izombiopsziával (ill. immunhisztokémiai vizsgálattal) erősíthető meg a diagnózis.

Elemzést l. Kosztolányi Gy.: Genetikai alapú újszülöttkori szűrővizsgálatok. In: Ádány R. (szerk): Népegészségügyi genomika, Medicina Kiadó, Budapest, 2011
4. fejezet - A nemfertőző betegségek genetikai meghatározottsága

1. Daganatos betegségek

1.1. A rák, mint genetikai betegség

Valamennyi daganatos betegség genetikai betegségnek tekinthető:

- szomatikus (testi sejtekben keletkező) mutációk következtében szerzett sporadikus előfordulású betegség,

- vagy örökölt mutáció(k) miatt alakul ki, s ilyenkor családi halmozódás figyelhető meg.

1.2. A daganat keletkezésével és progressziójával kapcsolatos gének

Két fő csoportba sorolhatók:

1. Onkogének - a protoonkogének mutáns alléljai. Az onkogének a sejtek rosszindulatú (malignus) átalakulását a sejtproliferáció serkentése vagy az apoptózis gátlása révén okozzák.

Az onkogének által kódolt fehérjék fő csoportjai:

- a sejtproliferáció jelátviteli útvonalaira ható fehérjék,

- transzkripciós faktorok, amelyek a növekedést elősegítő gének működését szabályozzák,

- a programozott sejthalál (apoptózis) gátló fehérjéi.

2. Tumor szupresszor (TS) gének - a sejtnövekedést szabályozzák. Funkcióvesztéssel („loss of function”) járó mutációik a sejtek kontrollálatlan  szaporodását okozzák.

TS gének alcsoportjának tekinthető stabilitásgének

- mutációkat észlelő és javító fehérjéket

- a mitózisban és kromoszómák normális szétválásában résztvevő fehérjéket

- a programozott sejthalál fehérjéit kódolják

1.3. A daganatképződés történései

Tumoriniciáció

A daganatos betegség keletkezésének elindítása. Tumoriniciációhoz vezető mutációk:

- mutációk (köztük funkciónyeréssel járó mutációk), amelyek a protoonkogéneket onkogénekké alakítják

- kromoszómatranszlokációk, amelyek a gének téves kifejeződéséhez vagy új funkciójú fehérjetermékek keletkezéséhez vezetnek, - tumor szupresszor gén(ek) funkciókiesése  

Tumor-progresszió

A daganatképződés folyamatának előrehaladása további genetikai hibák (mutációk, melyek gyakran a DNS-hibákat javító enzimfehérjék génjeit érintik) felhalmozódása miatt.    

A genetikailag meghatározott daganatképződés klasszikus példájaként a polyposis talaján kialakuló vastagbélrák említhető.

ábra

1.4. Örökletes daganatszindrómák (Familiáris daganatok)

A családi halmozódást mutató daganatos betegségek esetében az első daganatkeltő mutáció öröklött, az egyén minden sejtjében jelen van. A gén(ek) a daganatos betegségre való hajlamot, s nem magát a betegséget örökítik. Az összes daganatos betegség kb. 5%-a örökletes daganatszindróma, melyek hátterében TS és stabilitás gének (csak ritkán protoonkogének) mutációi állnak.

Online Mendelian Inheritance in Man honlap.

www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

1.4.1. Retinoblastoma

A retinoblastomák mintegy 40%-a örökletes, amikor az RB1 gén egyik allélja örökölten mutált. A betegség akkor lép fel, ha pl. szomatikus mutáció következtében a második allél is inaktiválódik. A retinoblastoma penetranciája nagyon magas (a penetrancia azt fejezi ki, hogy a mutáns gént hordozók hány százalékában alakul ki a betegség).

1.4.2. Emlőrák

A Broca pedigree jól példázza az emlőrák (és az ovárium carcinoma) családi halmozódását, mely a betegség genetikai meghatározottságát egyértelműen jelzi. Az emlőrákok kb. 20%-a kapcsán valószínűsíthető genetikai meghatározottság, melyek kisebb hányada esetében áll fenn dominánsan öröklődő mendeli prediszpozíció.

4.1. ábra - Broca pedigree

Számos gén módosulata kapcsolatba hozható az emlőrák iránti öröklődő fogékonysággal:  közülük leggyakrabban (az esetek >80%-ában) a BRCA1 és BRCA2 „emlőrákgének” örökölt mutációi fordulnak elő. A gén penetranciája igen magas.

4.2. ábra - Az emlőrák becsült kockázata a BRCA/BRCA2 gén-hordozók és nem hordozók körében

Az emlőrák kialakulása is többlépcsős folyamat: az emlőrák kialakulásában a MYC, CCND1 (ciklinD1), ERBB2 (HER2/neu) és ERBB3 gének is közrejátszanak.

Emlőrákos családok kapcsoltsági vizsgálata alapján az amerikai Mary-Claire King professzor a 17-es kromoszóma hosszú karján feltételezte egy „emlőrák gén” lehetséges helyét. Négy év kemény munkájával fedezték fel a BRCA1 gént, majd – a negatív családok vizsgálatával – a BRCA2 gént a 13-as kromoszómán.

A BRCA1 és a BRCA2 gének (az emberi genom legnagyobb génjez közé tartoznak) a 13-as kromoszómára lokalizálódnak, az általuk kódolt fehérjék olyan fehérjekomplexnek a részei, amely a kétszálú DNS törése kapcsán aktiválódó javító folyamatokban vesznek részt.

Mindkét BRCA gén TS génnek tekinthető.

A BRCA1/2 mutációs háttérre utaló markerek:

-          fiatal korban jelentkező megbetegedés,

-          a rosszindulatú tumor kétoldali előfordulása,

-          férfi emlőrák (BRCA2 mutáció valószínűbb),

-          petefészekrák családi előfordulása.

Részletes elemzést l. Oláh E.: A népbetegségek genetikai meghatározottsága. Daganatos betegségek. In: Ádány R. (szerk.): Népegészségügyi genomika. Medicina Kiadó, Budapest, 2011

1.4.3. Vastagbélrák

A vastagbélrák kialakulásának két fő útvonala:

1.Kromoszómainstabilitás útvonal

Az APC gén mutációja vagy elvesztése a vastagbélben polipképződéshez vezet, majd számos más gént érintő mutáció (pl. K-RAS, TP53) vagy inaktiváló deléció (pl. a 18q21 és a 19p13.3 kromoszómarégiókban) tumorprogresszióhoz (carcinoma- és áttétképződéshez) vezet.

2. A mikroszatellita instabilitás útvonal

A DNS-hibajavítás zavara miatt a vastagbelet érő mutagén hatások javíthatatlan DNS-károsodásokat okoznak, ami adenoma képződés esetén annak progresszióját serkenti.

4.3. ábra - A vastagbélrák kialakulásának lehetséges közös útvonala

Vastagbélrák kialakulásával járó családi daganatszindrómák

1. Familiáris adenomatosus polyposis (FAP)

Autoszomális domináns öröklésmenetű FAP áll a vastagbélrákok kb. 1%-ának hátterében. A polipok már a 20. életév előtt megjelennek, s gyakorlatilag 100%-ban bekövetkezik ezek (ill. ezek közül néhány) rosszindulatú elfajulása.

A FAP-szindróma kialakulásának hátterében az APC gén örökölt mutációi állnak. Normális körülmények között az APC a nem kötött β-katenint foszforilálja, majd lebontja, ezáltal csökkenti, ill. alacsonyan tartja a sejtek szabad β-katenin-szintjét. A mutált gén az APC funkcióvesztéséhez, s a szabad β-katenin felhalmozódásához vezet. A sejtmagba áthelyeződő β-katenin fokozza a sejtproliferációt serkentő gének kifejeződését.  

2, Örökletes, nem polyposis talaján kialakuló vastagbélrák szindróma (Lynch-szindróma)

Autoszómális domináns öröklésmenetű Lynch szindróma áll a vastagbélrákos esetek 2-4%-ának hátterében. A HNPCC gént hordozó heterozigóta egyének élettartamra vonatkoztatott vastagbélrák kockázata igen magas (férfiak esetében 90%, nők esetében 70%, de esetükben emelkedett endometriumrák kockázattal is számolni kell).  

A Lynch szindróma kialakulásáért a DNS hibás bázispárosodásait javító ún. mismatch-repair rendszer génjeinek mutációi felelősek, a családi szindrómákban leggyakrabban az MLH1 és MSH2 gének örökölt mutációi fordulnak elő.

1.5. Molekuláris rákgenetikai tesztek

A molekuláris rákgenetikai tesztek, melyek az adott daganatos betegséghajlamért felelős örökölhető elváltozás kimutatására irányulnak két csoportba sorolhatók:

- diagnosztikus tesztek - az örökletes daganatos betegség diagnózisának felállítása,

- prediktív tesztek -  az öröklött hajlam kimutatása a megbetegedés tüneteit még nem mutató egyénben.  

A géntesztek alkalmazásának szakmai feltétele, hogy az adott gén-mutáció által meghatározott, mendeli szabályok szerint öröklődő betegség kialakulása – vagy legalább a betegség által okozott halálozás - megelőzhető/késleltethető legyen. Ennek a feltételnek megfelel pl. a a familiáris adenomatosus polyposis (FAP) APC mutációja, a retinoblastoma RB1 mutációja, vagy az örökletes papillaris veserák MET mutációja.  

Nemzetközi szakmai ajánlások szerint molekuláris rákgenetikai teszt csak a daganatos betegségek családi halmozódása és a családban igen fiatal korban jelentkező daganatos betegség esetén ajánlható fel.

Magyarországon a géntesztekkel kapcsolatos feltételeket, a genetikai minták vételét, gyűjtését, vizsgálatát, a genetikai adatok kezelését a XXI/2008-as törvény „A humángenetikai adatok védelméről, a humángenetikai vizsgálatok és kutatások, valamint a biobankok működésének szabályairól” szabályozza.

Részletes elemzést l. Oláh E.: A népbetegségek genetikai meghatározottsága. Daganatos betegségek. In: Ádány R. (szerk.): Népegészségügyi genomika. Medicina Kiadó, Budapest, 2011

2. Szív-érrendszeri betegségek

2.1. Thrombosisok

A vénás tromboembólia (VTE) olyan komplex betegség, melynek hátterében genetikai és környezeti tényezők együttesen fordulnak elő.

A trombózisokra való fokozott fogékonyság (trombofília) genetikai meghatározottsága  (öröklött trombofília) sokrétű:

- az antikoaguláns rendszer fehérjéit kódoló gének funkcióvesztéssel járó mutációi vezetnek az antitrombin III (ATIII), protein C (PC) és protein S (PS) deficienciákhoz;

- az V-ös alvadási faktor (FV) Leiden mutációja a prokoaguláns aktivitás hosszasabb fennmaradását (APC rezisztencia) eredményezi;

- a protrombin gén 20210A allél öröklötten emelkedettebb II-es alvadási faktor szinthez vezet.  

2.1.1. Az V-ös alvadási faktor Leiden mutációja

A kaukázusi populációban, így Magyarországon is a leggyakoribb öröklött trombofília a FV Leiden mutációjának következtében kialakuló aktivált protein C (APC) rezisztencia.

Nevét a hollandiai Leiden városról kapta, ahol először észlelték ezt a mutációt. Az 1. kromoszóma hosszú karján (1q23) lévő FV gén 1691. pozíciójában a guanin helyére adenin lép, ami a kódolt fehérjében az 506. aminosav pozícióban az arginin glutaminra való cserélődését okozza (Arg506Gln). Az 506. aminosav pozíció az aktív V-ös faktor (FVa) inaktiválása szempontjából kritikus fontosságú, mivel az aktivált V-ös faktort először ezen a helyen hasítja az aktív protein C (APC). A hasítás következtében FVa aktivitásának kb. 60%-át elveszíti. Mivel az APC csak arginin mellett képes hasítani, a mutált gén terméke nem hasítható, így aktivitása csak lassan vész el (“APC rezisztencia” alakul ki).

A FV Leiden allél előfordulási gyakorisága a magyar populációban kiemelkedően magas, kb. 4% (a kaukázusi populációban általában 1% körüli).

A heterozigóta mutáció hordozók kockázata vénás trombózisok kialakulására kb. ötszöröse a Leiden allélt nem hordozókénak, míg homozigóta mutáció-hordozók esetében a kockázat kb. 80-szoros.

A FV Leiden mutáció hordozása és a fogamzásgátló szedése együttesen kb. 30-szoros VTE kockázat-fokozódást jelent.

Az artériás trombózisok vonatkozásában a FV Leiden mutáció nem tekinthető kockázati tényezőnek.

2.1.2. Az V-ös alvadási faktor Leiden mutációja

A kaukázusi populációban, így Magyarországon is a leggyakoribb öröklött trombofília a FV Leiden mutációjának következtében kialakuló aktivált protein C (APC) rezisztencia.

Nevét a hollandiai Leiden városról kapta, ahol először észlelték ezt a mutációt. Az 1. kromoszóma hosszú karján (1q23) lévő FV gén 1691. pozíciójában a guanin helyére adenin lép, ami a kódolt fehérjében az 506. aminosav pozícióban az arginin glutaminra való cserélődését okozza (Arg506Gln). Az 506. aminosav pozíció az aktív V-ös faktor (FVa) inaktiválása szempontjából kritikus fontosságú, mivel az aktivált V-ös faktort először ezen a helyen hasítja az aktív protein C (APC). A hasítás következtében FVa aktivitásának kb. 60%-át elveszíti. Mivel az APC csak arginin mellett képes hasítani, a mutált gén terméke nem hasítható, így aktivitása csak lassan vész el (“APC rezisztencia” alakul ki).

A FV Leiden allél előfordulási gyakorisága a magyar populációban kiemelkedően magas, kb. 4% (a kaukázusi populációban általában 1% körüli).

A heterozigóta mutáció hordozók kockázata vénás trombózisok kialakulására kb. ötszöröse a Leiden allélt nem hordozókénak, míg homozigóta mutáció-hordozók esetében a kockázat kb. 80-szoros.

A FV Leiden mutáció hordozása és a fogamzásgátló szedése együttesen kb. 30-szoros VTE kockázat-fokozódást jelent.

Az artériás trombózisok vonatkozásában a FV Leiden mutáció nem tekinthető kockázati tényezőnek.

A protrombin (FII) gén 3’- nem transzlálódó régiójában, a 20210. nukleotid pozícióban lévő mutáció guanin-adenin cserét eredményez. A FII 20210A allél frekvenciája Magyarországon kb. 2%.

A mutáció a fehérjetermékben nem jár aminosav cserével, de emelkedett protrombin szintet eredményez, ami fokozott trombin keletkezéshez vezet

A FII 20210 A allél heterozigóta hordozása 3-4-szeresre fokozza a trombózis kockázatát; a homozigóták esetében csak kismértékű kockázat növekedés van. A fogamzásgátlók szedése és a FII20210A allél jelenléte együttesen a vénás trombózisok bekövetkezésének esélyét kb. hétszeresére növeli.

A FV Leiden és a FII20210A allél együttes hordozása kb. 20-szoros VTE kockázatot jelent.

Azon terhes nők esetében, akik a FV Leiden mutációra homozigóták, vagy kettős heterozigóták a FV Leiden mutáció és a FII20210A allél tekintetében trombózis profilaxis (alacsony molekulasúlyú heparin készítményekkel) indokolt.

Az artériás trombózisok kockázatát a FII20210A allél hordozása nem fokozza.

2.2. Aterotrombotikus megbetegedések

Az ateroszklerózis kialakulása genetikai és környezeti tényezők komplex hatásának következménye.

Több gén egyedileg általában csekély, de együttesen additív hatása a betegség iránt fogékonyságot hoz létre, melyet környezeti tényezők és gén-környezeti interakciók módosítanak.

4.4. ábra - A hipertónia kialakulásának modellje

A hipertónia kialakulásnak modellje szerint például több magasvérnyomásra hajlamosító génváltozat valamint környezeti és magatartásbeli tényező együttesen ún. „intermedier fenotípusokra” hatnak (pl. szimpatikus aktivitás, renin-angiotenzin rendszer aktivitás, endoteliális tényezők), ezek összessége determinálja a teljes perifériás ellenállást és a szív lökettérfogatát, ami pedig következményesen meghatározza a vérnyomást.

2.3. Az aterotrombózis genetikai determinánsainak vizsgálómódszerei

candidate gene analysis - “kiválasztott gének analízise”

Ismert (vagy részben ismert) funkcióval rendelkező fehérjék génjeinek ateroszkerózissal való összefüggésének tanulmányozása jellemzően eset-kontroll vizsgálatokban

A módszer alkalmazása során tapasztalhatő nehézségek:

- általában egy adott gén és a betegség kapcsolatát vizsgálják, s nincs lehetőség a  a gén-gén, gén-környezet interakciók módosító hatásainak figyelembevételére

- közlési hiba torzító hatása (a negatív eredményű – azaz a kapcsolat hiányára utaló tanulmányok – közlésének nehézségei torzító hatásúak

Linkage vizsgálatok (“quantitative trait loci” (QTL) analízis)

Az ateroszklerózissal kapcsolatba hozható mennyiségi jellegek kialakításáért felelős kromoszóma régiók azonosítását célozza Jellemzően olyan családokon végzik a vizsgálatot, melyen belül egy adott szív-érrendszeri betegség (pl. szívinfarktus) halmozódsát mutat.

“Genome wide association study” (GWAS)

Adott betegséggel kapcsolatba hozható eltérések feltárását célozza a teljes genomban.

2.4. A magasvérnyomás genetikai háttere

A vérnyomás alakulását genetikai és környezeti tényezők (ill. azok kölcsönhatásai) befolyásolják. A genetikai tényezők szerepére a köznapi tapasztalat, iker, család és adoptációs vizsgálatok eredményei hívták fel a figyelmet.

Mendeli úton öröklődő, monogénes hipertóniák

Igen ritka előfordulású (az összes eset néhány %-a) E mutációk következtében emelkedett a keringő mineralokortikoid hormonok szintje, ami fokozza a vesén keresztüli nátrium reabszorpciót, ezáltal növekedik az érpályában keringő vérvolumen, ami emelkedett perctérfogaton keresztül vezet magas vérnyomáshoz.

Hipertóniára hajlamosító polimorfizmusok

- a renin-angiotenzin rendszer (RAS) fehérjéit kódoló gének

Az enzimrendszer tagjai közül az angiotenzinogén (AGT), renin és az angiotenzin-konvertáz (ACE) enzimeket valamint az angiotenzin-II receptort kódoló gének tartoznak a leggyakrabban vizsgált magasvérnyomásra hajlamosító gének közé.

4.5. ábra - A   renin-angiotenzin rendszer

Az angiotenzinogén (AGT) a májban szintetizálódik majd a vérbe jutva a vese juxtaglomeruláris apparátusában termelődő renin által hasítódik. Ez a reakció az angiotenzin I képződéséhez vezet, amelyből az angiotenzin konvertáz enzim (ACE) hatására egy potens vazokonstriktor peptid az angiotenzin II képződik, majd ez stimulálja a mellékvese aldoszteron termelését, amely fokozott só és víz reabszorpciójához vezet, valamint az ATR1 és ATR2 receptorokon keresztül okoz szisztémás, illetve veseér vazokonstrikciót. Az ACE ezen kívül hasítja a vasodilatátor hatású bradikinint (kallikrein-kinin rendszer része) is. Így az ACE enzimatikus aktivitása kettős: a vazokostriktor hatású angiotenzin II aktiválódását és a vazodilatátor hatású bradikinin inaktiválódását egyaránt katalizálja.

ACE gén

Az ACE gén (17q23) inszerciós/deléciós (I/D) polimorfizmusa egy 287 bázispár hosszúságú DNS szakasz (Alu repetitív szekvencia) jelenléte (inszerció – I allél) vagy hiánya (deléció – D allél) a gén 16-os intronjában. Az I allél alacsonyabb aktivitású enzimet kódol, mint a D allél, s a magasabb enzimaktivitás fokozott angiotenzin I à angiotenzin II átalakulást eredményez. Ezért a D allélra homozigóta egyének vérnyomása magasabb. Az angiotenzin II az aldoszteron szintézisének növekedésén keresztül végül fokozza a vese nátrium reabszorpcióját, amely ha tartósan fennáll, emelkedett vérnyomáshoz vezet.

AGT gén

Az AGT gén 235. kodonjában lévő mutáció (timin helyett citozin) eredményeként a gén által kódolt fehérje 704. poziciójában metionin helyett treonin aminosav van. Ez a 235Thr variáns emelkedett plazma angiotenzin koncentrációt eredményez, különösen homozigóta egyénekben. Feltételezik, hogy a magasabb angiotenzinogén koncentráció a vazokonstriktor hatású angiotenzin II keletkezésének kedvez, ami az aldoszteron hatásának fokozott érvényesüléséhez (fokozott nátrium reabszorpcióhoz), s ezáltal emelkedett vérnyomáshoz vezet.

- G proteinek

A G protein b3 alegységének (GNB3) 825-ös pozíciójában lévő (C3T) polimorfizmus alternatív splicing révén 41 aminosav elvesztéséhez vezet a gén egy konzervatív régiójában, ami fokozott aldoszteron szintet eredményez.

- egyéb gének

GWAS használatával közel 10 kromoszómarégiót azonosítottak, melyek hipertóniához köthetők. Ezekben a régiókban számos kandidáns gén is található pl.: 3-as kromoszóma-angiotenzin II-1 típusú receptor, 5-as kromoszóma β2 adrenerg receptor, 8-as kromoszóma lipoprotein lipáz, 17-es kromoszóma angiotenzin konvetáz enzim.

2.5. Az aterotrombózis genetikai háttere

Az aterotrombózis kialakulásában szerepet játszó mechanizmusokban involvált gének eltérései – egyedileg és egymással kölcsönhatásban is – befolyásolhatják az aterotrombózis iránti fogékonyságot

1.           lipidháztartás jellegzetességei

2.           aminósav anyagcsere (homocisztein)

3.           hemosztázis tényezők (alvadási faktorok, fibrinolízis tényezők, thrombocyták)

4.           a gyulladásos folyamatok mediátorai

5.           endotél diszfunkcióhoz vezető eltérések

6.           az oxidatív stressz mértékét befolyásoló tényezők

7.           a vaszkuláris struktúrát befolyásoló tényezők (remodelling)

4.6. ábra - A homocisztein anyagcsere vázlata

MTHFR: metilén tetrahidrofolát reduktáz

B2: B2 vitamin

B12: B12 vitamin

B6: B6 vitamin

2.5.1. Aminósav anyagcsere (homocisztein)

A homocisztein a táplálékkal felvett metionin demetilációjával keletkezik.

Metabolizmusa:

- remetiláció: visszaalakul metioninná (a folyamatot a metionin szintetáz enzim katalizálja). A reakció metil-donora az 5-metil-tetrahidrofolát, melynek regenerációját a metilén-tetrahidrofolát reduktáz (MTHFR) enzim katalizálja.

– transszulfuráció: a homocisztein ciszteinné alakul (a cisztationin-b-szintetáz (CBS) enzim katalizálja)

A plazma homocisztein koncentráció referencia tartománya 5-15 mmol/L. A súlyos hiperhomociszteinémiás betegek plazma homocisztein koncentrációja 100 mmol/L felett van.  

A magas homocisztein koncentráció károsítja a vaszkuláris endothel sejteket, gyulladásos mediátorokat szabadít fel, serkenti a fibrin lerakódást az érfalba, gátolja a nitrogén-monoxid szintetázt.

Az enyhe homocisztein szint emelkedés (12,5 mmol/L feletti éhgyomri plazma homocisztein szint) hátterében leggyakrabban az elégtelen folsav (esetleg B12 vitamin) bevitel és/vagy a MTHFR gén polimorfizmusai következtében megnövekedett folsav igény áll.

A homocisztein anyagcsere zavarát általában a CBS, vagy a MTHFR gének különböző mutációi okozzák.

MTHFR gén polimorfizmus

Az MTHFR gént érintő leggyakoribb polimorfizmus a 677C>T nukleotid csere, mely a fehérjetermék szintjén Ala222Val aminosavcserében nyilvánul meg. A 677T allél hordozása (különösen a homozigóta un. TT genotípus) emelkedett homocisztein szintet eredményez. A mutáns allél frekvenciája a magyar populációban kb. 35%. A mutáció következtében az MTHFR enzim termolabilis, csökkent aktivitású. Az MTHFR 677T allélt hordozó személyek esetében különösen fontos a normál szint fenntartása annak érdekében, hogy ne emelkedjen a homocisztein szint.