1. Laktózová intolerance

Zonulinoví antagonisté

Blokáda epiteliálního ZOT receptoru

Blokáda tkáňové transglutaminázy - Tissue transglutaminase inhibitors (TTGI)

Bránila selektivní deamidaci glutenových peptidů a tím i rozpoznání T-buňkami

Cystamin

• TG2 inhibitor umí zablokovat proliferaci gluten specifických T-buněk
• TG funkce je ale nezbytná k hojení střevní sliznice ! (via TGF beta)
• Lokální NÚ: Poruchy formace extracelulární matrix a hojení ranek

Monodansyl cadaverine

Suicide inhibitor, L-682777 - Inhibuje lidskou TG2 ale i faktor XIIIa

Synthetic compounds containing halo-dihydroisoxazole

KCC009

Celiakie – Terapie – Výzkum - Imunomodulace

• Selektivní inhibitory adhezních molekul (Selective adhesion molecule inhibitors) - Interferují se zánětlivými reakcemi

• Selektivní inhibice leukocytární adheze – redukce IEL (Detralex ???)

• Inhibice Integrinu 4 – zábrana migrace T-bu. do lamina propria (redukce IEL)

• Natalizumab - Lidské protilátky proti INTEGRIN- 4 pro terapii RS, t.č. klinicky testovány na „inflammatory bowel disease (IBD)“
• T0047 - malá molekula antagonizující Integrin- 4, t.č. klinicky testováno
• MLN02 – Monoklonální protilátky proti integrinu – 4, t.č. ve 2. fázi klinického testování na IBD,
• Potencionální interference s HLA-DQ-T buňkami v lamina-propria
• Možné NÚ: vyšší riziko GIT infekcí, možné riziko vzniku intolerance různých proteinů stravy

• Anti-CCL25 – role ve vývoji T-buněk a homingu IgA ASCs do střevní mukózy podílením se na jejich extravazaci do lamina propria

• Blokáda STAT1 - Může zabránit gliadinu v aktivaci adhezivních molekul ICAM a také B7-2 [23]

• Potlačení aktivity p38 MAP kinázy - Potlačení zánětu vyvolaného gliadinem [23]

• Cytokinová terapie

• IL-10 - Možnost navození imunol. Tolerance, vyvažuje typ imunitní reakce TH1, může dlouhodobě potlačit gluten depenedentní aktivaci T-buněk v laboratorních pokusech se sliznicí celiaků, pilotní studie s refrakterní CS jen malý efekt, kandidát pro terapii Crohnovy choroby. Klinické testy 2 a 3. úrovně zastaveny pro nedostatečný efekt.

• Anti IL-15 = HuMax-IL-15, CRB-15

• IL15 je klíčovým mediátorem celikálního zánětu – aktivátor IEL, protilátky zvažovány k terapii refrakterní celiakie, ve 2. fázi klinického testování na revmatoidní artritidu, potenc. využití i u jiných autoimunit vč. potlačení zánětu vyvolaného gliadinem

• CRB-15 - IL-15/Fc chimerický protein v preklinickém testování

• Anti IFN - dominantní cytokin produkován gluten reaktivními T-buňkami, ve 2. fázi klinických testů na Kronovu chorobu

• NKG2D antagonisté – brání zabíjení enterocytů IEL při celiakii, v myším modelu bránily i rozvoji DM1 u NOD myší potlačením expanze autorekativních CD8+ T-buněk

• Měchovec – Hookworm - Změna cytokinového prostředí, redukce symtomů celiakie [56]

Celiakie – Terapie – Výzkum - Imunomodulace

• Blokáda prezentace antigenu na APC na HLA-DQ2 / HLA-DQ8

• HLA-DQ2-blocking compound

• Silencing (umlčení) gluten-reaktivních T-buněk

• Eliminace

• Protilátky proti CD321 a CD154 (CD40L) - mohou navodit umlčení, možné NÚ: Toxic cytokine syndrome (anti-CD3), Trombembolie (anti-CD154)

• Solubilní dimery HLA–peptidových komplexů – indukují apoptózu specifických T buněk jako důsledek neadekvátní stimulace – komplikováno množstvím glutenových epitopů

• Intranazální podání glutenu / glutenových epitopů pro T-buňky

• Terapeutická vakcína Nexvax2

• Znovunavození tolerance k lepku vakcínou s kombinací 3 nejaktivnějších epitopů lepku pro HLA-DQ2 molekuly (90% celiaků – ne pro HLA-DQ8+). Identifikovány Dr. Bobem Andersonem (Walter and Eliza Hall Institute's Immunology division). Předpokládá se, že r. 2017 bude vakcína dostupná na trhu

• 1. fáze klinických studií od r. 2009 Austrálii (Nexpep, Melbern), +Nový Zéland a U.S. (ImmusanT US, 2012), Injekce Nexvax2® á týden přes 3 týdny u celiaků na striktně bezlepkové dietě

• NÚ: stejné GIT symptomy jako po konzumaci lepku,což je potvrzením toho, že vakcína obsahuje správné epitopy lepku

• Nové krevní testy k detekci a monitoraci celiakálního zánětu a efektivity terapeutické vakcíny

• Měření gluten-reaktivních T-buněk = funkční testy s využitím peptidů použitých pro vakcínu. V kombinaci s genetickými testy se může jednat o velmi spolehlivou, neinvazivní a o polovinu levnější diagnostiku celiakie.

• Stimulace hojení

• R-spondin1 – rekombinantní protein, který v pokusech na zvířatech fungoval jako vysoce specifický stimulátor epiteliálních buněk střeva

Pro vznik celiakie je nezbytné: genetická dipozice, přítomnost lepku, zvýšená střevní propustnost pro lepek, aktivace imunitní reakce.

• Pro vznik celiakie je nezbytné: genetická dipozice, přítomnost lepku, zvýšená střevní propustnost pro lepek, aktivace imunitní reakce.

• Každý 33. až 200. stý člověk v ČR může mít celiakii, ale jen cca 1/10 z nich je diagnostikována. Většina celiakií probíhá s minimem symptomů či zcela asymptomaticky. Typické jsou nejrůznější nespecifické mimostřevní projevy.

•