Düzenleyenler: Doç. Dr. Murat Gültekin Dr. Ezgi Şimşek Başkan

6AĞRI TEDAVİSİ

6.1Farmakolojik Tedavi

6.1.1Nonopoidler

Parasetamol

Analjezi merdiveninin birinci basamağında hafif ağrıda ve diğer basamaklarda opioidlerle birlikte kullanımı önerilen parasetamol (asetaminofen) aynı zamanda antipiretiktir. Organ rezervleri yeterli hastalarda 4 gr maksimum günlük dozdur. Karaciğer yetmezliğinde ve kronik alkol kullanımında ise bu doz 2 gr olarak sınırlanmalıdır. Parasetamol içeren kombine preparatlar günlük maksimum doz hesaplanırken dikkate alınmalıdır.

Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar

NSAİİ, inflamatuar kaskadı periferik olarak inhibe ederek antiinflamatuar, analjezik ve antipiretik etkinlik gösterirler. NSAİİ, analjezi merdiveninin her basamağında kontrendikasyon yoksa kullanılabilir. Kullanılabilecek maksimum dozun üstünde yan etkiler artar, daha fazla analjezik etkinlik elde edilemez. NSAİİ’ın en önemli yan etkisi gastrointestinal ülserasyondur. Bu yan etkiyi artıran risk faktörleri tanımlanmıştır.

• 
  İleri yaş > 65 yaş
  
• 
  Özellikle kanama ve perforasyonla komplike peptik ülser öyküsü varlığı
  
• 
  Komorbid hastalıklar
  
• 
  Sigara
  
• 
  Ketoprofen, ketorolak ve piroksikamın diğer NSAİİ’a göre rölatif daha fazla gastrointestinal toksisite riski var
  
• 
  Yüksek dozda NSAİİ kullanımı
  
• 
  NSAİİ’ın birlikte kullanımı
  
• 
  NSAİİ’ın kortikosteroidler, antikoagulanlar (warfarin), selektif seratonin reuptake inhibitörleri ve antiplateletlerle (aspirin) birlikte kullanımı
  
• 
  Renal, kardiyak ve hepatik yetmezlik
  

Gastrointestinal komplikasyon riski yüksek hastalarda, misoprostol ve proton pompa inhibitörleri proflaktik olarak kullanılmalı

COX-2 ve COX-2 selektivitesi yüksek olan (meloksikam, etodolak gibi) NSAİİ kardiyak riskli hastalarda kullanılmamalıdır.

Kardiyak proflaksi için düşük doz aspirin kullanan hastalarda NSAİİ antiagregan etkiyi azaltabilir, bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.

Renal rezervi azalmış ve dehidratasyon riski olan yaşlı hastalarda NSAİİ renal toksisiteye neden olabilir.

6.1.2Zayıf Opioidler

Kodein; tavan etkisi olan zayıf opioiddir. Bir ön ilaç olan kodein, aktif metaboliti morfine dönüşerek analjezik etkinlik gösterir. Genetik farklılıklar nedeni ile biyotransformasyonla aktif metabolite dönüşüm ve aktif metabolitin kan konsantrasyonu farklılıklar gösterebilir. Çocukları da içeren birçok hastada metabolizması az olduğundan istenen analjezik etkinlik sağlanamayabilir. Aksine hızlı ve aşırı metabolize edilmesi ise opioid toksisitesine neden olabilir. Maksimum doz 300 mg /gün üstünde analjezik etkinlik artmaz, yan etkiler görülür.

Tramadol; zayıf opioid etkisinin yanı sıra norepinefrin ve seratonin geri alımını bloke eder ve opioidlerden farklı olarak nöropatik ağrıda daha etkili olabilir. Tavan etkisi vardır, maksimum doz 400 mg/gün, kanser hastalarında 600 mg/gün olarak verilmektedir. Oral, likit, hızlı veya yavaş salınımlı, parasetamol kombinasyonlu ve parenteral formları vardır. Nöbet eşiğini düşürebilir, hipoglisemi riskini artırır. Diğer seratonerjik ilaçlarla birlikte kullanımında seratonerjik sendroma neden olabilir.

6.1.3Güçlü Opioidler

Opioid reseptörlerine bağlanarak ağrının işlenmesinde görevli nörotransmitterlerin salınımını bloke ederler. Tavan dozu olmayan opioidler ağrıyı karşılayan dozlarda titre edilerek kullanılırlar.

DSÖ palyatif bakımda olması gereken temel ilaçlar listesinde; zayıf opioid olarak kodein, güçlü opioid olarak morfin hızlı salınımlı tablet, morfin yavaş salınımlı tablet, morfin ampul ve çocuklar için morfinin likit formu bulunmaktadır. Hidromorfon ve oksikodon da temel ilaçlar listesinde yer almaktadır. İlk seçenek olmamakla birlikte morfine alternatif olarak kullanılabileceği bildirilmektedir. Ülkemizde halen mevcut opioid formülasyonları ek materyallerde verildi.

Morfin; oral, rektal veya parenteral yolla kullanılabilen doğal opioiddir. Şiddetli kanser ağrısında ilk seçilecek opioiddir. Oral biyoyararlanımı düşük ve reseptör düzeyindeki bireysel farklılıklar çok fazla olduğundan bireysel doz titrasyonu yapılmalıdır. Hızlı salınımlı morfinin etki başlama süresi 20 dakika, plazma pik seviyesine ulaşması 1 saat, plazma yarılanma süresi 4 saattir. Rutin doz 4 saatte bir, ek dozlar 1 saat aralıkla verilebilir. Kararlı konsantrasyon için 5 yarılanma süresi olan 20 saat geçmesi gerekir. Uzun salınımlı morfinin etki başlama süresi 1-2 saat, plazma pik seviyesine ulaşma zamanı 4 saattir. Oral hızlı salınımlı morfin tedavi başlangıcında ve kaçak ağrıda, uzun salınımlı morfin ise günlük doz gereksinimi belirlendikten sonra daha uzun doz aralıkları ile kullanılmalıdır.

Oksikodon; morfinden 1.5-2 kat daha güçlü yarı sentetik bir opioiddir.

Hidromorfon; morfinden 5-8 kat daha güçlü yarı sentetik bir opioiddir.

Fentanil; morfinden 100 kat daha güçlü bir sentetik opioiddir. Parenteral, transdermal ve transmukozal (bukkal, sublingual ve nazal) yolla uygulanabilir. Kronik malign ağrıda transdermal fentanil ile doz titrasyonu yapılamayacağından tedavi başlangıcında kullanımı uygun değildir, ancak ağrı stabil ise kullanılabilir. Kanser ağrısında da ilk seçenek değildir. Yutma güçlüğü ve şiddetli bulantı kusması olan hastalarda yine stabil ağrıda uygun dönüşüm oranları ile kullanılabilir. Transdermal fentanil bantları 72 saatte bir değiştirilir. Etki başlama zamanı ortalama 16 saat, ortalama maksimum plazma konsantrasyonuna erişme zamanı 36 saattir. Bu sürede ek opioid dozu gerekeceği unutulmamalıdır. Vücut ısısındaki artış emilimi artırarak daha yüksek kan konsantrasyonuna neden olabilir. Kaşekside fentanilin serum seviyesi azalabilir. Mekanizması kesin olmasa da yağ depolarındaki değişiklikle ilişkili olabilir, kaşeksi transdermal fentanil kullanımı için engel olmamalıdır. Fentanilin transmukozal formları ise kaçak ağrıda kullanılır.

Opioid yan etkileri ve tedavisi

Opiofobiye önemli katkısı olan opioid yan etkileri, doğru kullanım ve dikkatli izlem ile tahmin edilebilir, önlenebilir ve tedavi edilebilir. Opioid kullanımının tek kontrendikasyonu hipersensitivite reaksiyonu öyküsü olmasıdır. Mevcut hastalıkların evresi, eşlik eden renal, hepatik ve pulmoner hastalıklar, kognitif disfonksiyon, daha önce opioid kullanımı, polifarmasi, opioid başlangıç dozu ve opioid kullanım yolu yan etki insidansını değiştirir.


Opioide bağlı yan etkiler için risk faktörleri;

uygunsuz ve yüksek doz

uzun süre kullanım

davranış bozukluğu öyküsü

dehidratasyon, renal yetmezlik

sedatif ilaçlarla birlikte kullanım

Opioidlerin başlıca yan etkileri;

• 
  Bulantı ve kusma
  
• 
  Konstipasyon
  
• 
  Kognitif değişiklikler
  
• 
  Sedasyon
  
• 
  İdrar retansiyonu
  
• 
  Kaşıntı
  
• 
  Miyoklonus
  
• 
  Hiperaljezi
  
• 
  Solunum depresyonu
  

Bulantı ve kusma direkt gastrointestinal motilitenin azalmasına, indirekt olarak da konstipasyona bağlıdır. Vestibüler sistemin aktivasyonuna bağlı olarak hareketle de bulantı görülebilir. Tedavi başlangıcında ve doz artışlarında görülen bulantı - kusmaya birkaç gün içinde tolerans gelişir. Proflaktik olarak veya tedavide önerilen antiemetik metoklopramiddir. Dirençli bulantı ve kusmada opioid rotasyonu gerekebilir.

Konstipasyon opioidlerin en önemli yan etkisidir ve tolerans gelişmez. Özellikle yaşam sonunda diğer semptomları da kötüleştirerek yaşam kalitesini bozar. Opioidler peristaltizmi azaltarak ve fekal içerikten su reabsorbsiyonunu artırarak konstipasyona neden olurlar. Opioid tedavisi ile birlikte içilen su miktarı ve lifli diyet artırılmalı, stimulan ve/veya yumuşatıcı laksatifler başlanmalı ve opioid kullanıldığı sürece devam edilmelidir.

Opioidlere bağlı somnolans, duygu durum değişiklikleri (öfori, disfori) ve sensoriyal değişiklikler (görsel ve duyusal ilizyonlar, halusinasyon ve deliryum) görülebilir, genellikle bir hafta içinde kaybolur.

Sedasyon yine tedavi başlangıcında ve doz artışlarında görülebilir, tolerans gelişir. Opioid dozu yüksek olabilir, değerlendirilerek doz azaltılabilir. Renal disfonksiyonda opioid atılımı azalır, opioid kan konsantrasyonu artışı ile sedasyon görülür. Sedasyon varlığı respiratuar depresyon için uyarıcı olmalıdır.

İdrar retansiyonu daha önce opioid kullanmamış hastalarda ve daha sık intratekal opioid kullanımında görülür. Bir kez idrar sondası yerleştirilerek mesanenin boşaltılması genellikle yeterli olur. Bu yan etkiye de birkaç gün içinde tolerans gelişir.

Kaşıntı daha çok opioidlerin intratekal kullanımında görülür ve tolerans gelişir. Tedavide kullanılan antihistaminiklerin sedatif etkileri fazla olabilir.

Miyoklonus, yüksek dozlarda nadir görülen bir yan etkidir. Miyoklonusa neden olabilecek elektrolit değişiklikleri olup olmadığı araştırılmalıdır. Opioid doz azaltılması, opioid rotasyonu ve/veya benzodiyazepin kullanımı gerekir.

Hiperaljezi, opioidlerin yüksek dozlarında görülür, opioid rotasyonu gerekir. Opioid kullanan hastalar paradoksal olarak ağrıya daha hassas hale gelir, artan ağrı için opioidin artırılması durumu daha da kötüleştirir. Hiperaljezide ağrı anatomik olarak lokalize edilemez ve başlangıçtaki ağrıdan nitelik olarak farklıdır.

En korkulan yan etki olan solunum depresyonu, palyatif bakımda oldukça nadirdir. Respiratuar depresyon her zaman sedasyonla birliktedir. Opioid ilk dozu veya doz artışları sonrasında, opiodlerin sedatif ilaçlarla birlikte kullanımında sedasyon görülmesi sağlık profesyonelleri için uyarıcı olmalıdır. Özellikle palyatif bakımda renal yetmezlik gelişen hastalarda sedasyon artışı ile birlikte solunum depresyonu görülebilir. Respiratuar depresyonda opioid antagonisti naloksan kullanılmalıdır. Naloksan tüm analjezik etkinliği ortadan kaldırır ve yoksunluk sendromu görülür. Bu nedenle naloksan solunum depresyonunu ortadan kaldıran dozda titre edilerek kullanılmalıdır. Naloksanın etki süresi 30-60 dakikadır. Birçok opioidin yarılanma ömrü naloksandan daha uzun olduğundan tekrarlanan naloksan dozlarına gereksinim olabilir. Solunum depresyonu, sedasyon ve analjezik etkinlik monitorize edilmelidir.

solunum sayısı < 10/dk sözlü uyaranla nefes alıp vermesini iste

uyanık tutmaya çalış

solunum sayısı < 8/dk tıbbi müdahale

naloksan 1 ampul (0.4 mg, 1ml)

serum fizyolojik ile 10 ml ye dilue et

0.5 ml dozlar hallinde 2-3 dk aralıklarla uygula

Solunum arresti acil solunum desteği

0.2-0.4 mg naloksan puşe

Tolerans

Tolerans, reseptör düzeyinde görülen adaptasyon durumu ve metabolizma değişiklikleri ile bir ya da daha fazla ilacın etkisinin azalması olarak tanımlanır. Tedavi başlangıcında veya daha sonra kısa sürede hızlı doz artışı gereksinimi durumunda akla gelmelidir. Toleransın bağımlılık gibi değerlendirilmesi, tedavinin gecikmesine ya da opioidlerin yeterli dozda alınamamasına neden olabilir. Tolerans varlığında opioid rotasyonu yapılmalıdır. Uygun dozda opioid rotasyonu için hasta uzmanlaşmış birimlere yönlendirilmelidir.

Bağımlılık

Bağımlılık; genetik, psikososyal ve çevresel faktörlerle kronik nörobiyolojik bir hastalık olarak tanımlanır. İlaç kullanımı üzerinde kontrolün bozulması, kompülsif kullanım, zararına olmasına rağmen kullanmaya devam etme ve özlem duyma gibi bir ya da birden fazla davranış bozukluğu görülür, fiziksel bağımlılıkla karıştırılmamalıdır.

Fiziksel bağımlılık; bir ilaç sınıfına spesifik ani kesilme, hızlı doz azaltılması, antagonize edilmesiyle ve/veya ilacın kan seviyesinin azalması ile oluşan ağrı, huzursuzluk, uykusuzluk, ajitasyon, disfori, kas ağrıları, tremor, aşırı terleme, sekresyon artışı, bulantı kusma ve ishal gibi fiziksel yoksunluk semptomları ile karakterizedir. Bağımlılık yönetimi ilgili uzmanlaşmış birimler tarafından yapılmalıdır.

Opioid rotasyonu ve opioid eşdeğer dozları

Tam olmayan ağrı kontrolü ve baş edilemeyen yan etkilerde opioid rotasyonu ve/veya opioid veriliş yolunun değiştirilmesi gerekebilir. Her bir opioidin nisbi gücü parenteral 10 mg morfin ile karşılaştırılarak eşdeğer dozlar bulunur (Tablo 2, Tablo 3). Uygun opioid dönüşümlerinin yapılmaması yetersiz ağrı kontrolü, ciddi yan etkiler ve solunum depresyonuna neden olabilir. Opioid rotasyonu yapılırken karşılık gelen eşdeğer dozun %50-75’i hesaplanarak kullanılmalıdır. Opioid eşdeğer dozları rehber olarak kullanılabilir, ancak opioid duyarlılığı açısından bireyler arasında büyük farklılıklar olduğu unutulmamalıdır.

Tablo 2. Opioid eşdeğer dozları

Morfin 10 mg, intravenöz	 Morfin 10 mg, subkutan
	 Morfin 30 mg, oral
	 Morfin 1 mg, epidural
	 Morfin 0.1 mg, spinal
Morfin 30 mg, oral	 Oksikodon 15-20 mg, oral
	 Hidromorfon 7.5 mg, oral

Tablo 3. Morfin ve transdermal fentanil yaklaşık eşdeğer dozları

Morfin, oral	Fentanil, transdermal
45 mg / gün	 12 µg / saat
60 mg / gün	 25 µg / saat
90 mg /gün	 50 µg / saat
120 mg /gün	 75 µg / saat
180 mg / gün	 100 µg / saat
240 mg / gün	 150 µg / saat

6.1.4Adjuvan analjezikler

Adjuvan ilaçlar analjezik etkinlikleri ile nöropatik ağrı gibi bazı ağrı türlerinde ilk tercih olarak tek başına kullanılırlar. Diğer analjeziklerle birlikte kullanıldığında da, analjezik dozlarında ve yan etkilerinde azalma ile etkin ağrı kontrolü sağlanabilir. En sık kullanılan adjuvan ilaçlar; antidepresanlar, antikonvülzanlar, kortikosteroidler ve lokal anesteziklerdir.

Antidepresanlar

Trisiklik antidepresanlar ve atipik antidepresanlar (SSRI, SNRI) norepinefrin, seratonin, ve/veya dopamin geri alımını bloke ederek nöropatik ağrıda etkili olurlar. Trisiklik antidepresanların ağız kuruluğu, konstipasyon gibi antikolinerjik yan etkileri fazladır. Kardiyak aritmi, iletim anomalisi, kapalı açılı glokom ve klinik belirti veren prostat hipertrofisi trisiklik antidepresan kullanımı için rölatif kontrendikasyon oluşturur.

Antikonvülzanlar

Gabapentin ve pregabalin nöropatik ağrıda etkindir. Pregabalin ile gabapentine göre daha hızlı doz titrasyonu yapılabilir.

Kortikosteroidler

Kortikosteroidler prostaglandin sentezini inhibe ederler ve hasarlı dokudaki ödemi azaltırlar. Nöropatik ağrı, kemik ağrısı ve visseral ağrıda yararlı olabilirler. Yaşam sonunda iştah açıcı etkisi ile enerji artışı sağlar. Daha az mineralokortikoid etkisi ile deksametazon tercih edilir. Sabah tek doz kullanımında uyku üzerine olumsuz etkisi görülmez. Uzun süreli kullanımda kas kaybı, GIS yan etkiler, ödem, glukoz toleransında bozulma, bağışıklık sisteminde zayıflama ve deliryum görülebilir. NSAİİ’la birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

Antispazmolitikler, sedatifler

Antispazmolitikler ve sedatifler kas spazmlarında kullanılabilir.

Lokal anestezikler

Lokal anestezikler, antikonvülzanlar gibi sinir hücre membranından sodyum iyonlarının geçişini engelleyerek ağrının iletilmesini engellerler. İntravenöz ve intratekal kullanım uzmanlaşma gerektirir. Topikal lokal anestezik postherpetik nevraljide kullanılır, kanser ağrısında kullanımı ile ilgili kanıt yoktur.

Kapsaisin

Kapsaisin postherpetik nevralji gibi lokalize nöropatik ağrıda topikal olarak kullanılır.