Yönetim kurulu başkan

70

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

Hematolojik Tümörlerin Tedavisinde Yenilikler

tumomab  intravenöz  olarak  kullanılmaktadır.  Relaps/refrakter  Non 

hodgkin  lenfomalı  76  hastada  (%37  foliküler  lenfoma,  %32  mantle 

hücreli lenfoma, % 18 DBBHL ve % 12 diğerleri) Blinatumomab te-

davisi 15 mikrogram/m

2

 dozunda kullanıldığında objektif cevap oranı 

% 69, tam cevap oranı %37 olarak bulundu. En iyi yanıt oranı %80’lik 

cevap oranı ile foliküler lenfomada saptanırken, DBBHL’lı hastalarda 

ise objektif cevap oranı %55 oranında saptanmıştır(6).

Blinatumomab  tedavisi  ile  ilgili  görülen  yan  etkilerin  çoğu  reversibl 

olup  en  sık  karşılaşılan  yan  etkiler;  baş  ağrısı,  tremor,  afazi,  dezor-

yantasyon,  grad  1-2  düzeyinde  nötroepni  ve  trombositopeni  olarak 

saptanmıştır(6). Blinatumomab Aralık 2014 tarihinde FDA tarafından 

refrakter Non hodgkin lenfoma tedavisinde kullanılabilir onayı almıştır.

HODGKİN LENfOMA

IMMUNE-cHEcKPOİNT İNHİBİTÖRLERİ 

Immun  checkpoint  sistemi  self  toleransa  ve  otoimmuniteden  ko-

runmaya  yol  açmaktadır.  Normal  şartlarda  immun  sistemin  aktive 

olabilmesi için Antijen sunan hücreler ile T hücre reseptörünün etki-

leşmesi gereklidir. Kanserli hastalarda mikroçevre içerisindeki tümö-

ral ve tümöral olmayan hücrelerden T hücrelerinin fonksiyonelliğini 

baskılayan cytotoxic T Lymphocyte associated protein 4 (CTLA 4) ve 

programmed cell death protein 1 (PD-1) gibi proteinlerin üretimi art-

maktadır.

CTLA 4 ve PD-1 ‘nın her ikisi de tümör immunitesi üzerinde inhibitör 

etkisine sahip olmakla birlikte farklı etki mekanizmaları ile bu etkiyi 

oluşturmaktadırlar. CTLA 4 özellikle lenf nodlarındaki T hücrelerinde 

eksprese  olmaktadır.  T  hücre  reseptörünün  sinyalizasyonu  aracılığı 

ile ve CD28 stimulasyonu ile hücre yüzeyinde CTLA 4 mobilizasyonu 

artmaktadır. CTLA 4 CD80 ve CD86 ligandlarına bağlanınca CD28 ve T 

hücre arası iletişimi keser ve böylece T hücre aktivasyonu engellenir 

(7). 

PD-1 ise özellikle lenf nodu harici yani periferik yerleşimli T hücreleri 

ve  onların  tümör  hücresi  üzerindeki  ligandlarında  aktive  olur.  PD-1 

aktivasyonu ve takiben PD-L1 ve PD-L2 reseptörlerine bağlanması 

ile PI3K yolağı antagonzie edilir ve T hücre aktivasyonu bloke edilir. 

Lenfoid malignitelerde PD-1 etkinliğini inhibe edip, self toleransı kal-

dırmak ve dolayısı ile T hücre aktivasyonu ile tümöre karşı yanıt elde 

etmek fikri lenfoid malignitelerde PD-L1 ve PD-L2 ekspresyon düze-

yinin de tedaviye cevap oranında etkili olabileceğini akla getirmekte-

dir. T hücreleri, B hücreleri, makrofajlar, dendritik hücreler ve doğal 

öldürücü hücreler gibi hematopoetik olan ve olmayan hücrelerde PD-

L1 ekspresyonu mevcuttur. Hodgkin lenfomada özellikle EBV ilişkili 

mekanzima, gen amplifikasyonu ve kromozomal translokasyon ara-

cılığı ile PD-L1 ekspresyonu Hodgkin Reed-Stenberg Hücresinde art-

mış oranda eksprese edilmektedir. Non hodgkin lenfoma alt grupla-

rında ise DBBHL, Primer mediastinel B hücreli lenfoma ve anaplastik 

büyük hücreli lenfomada PD-L1 ekspresyonu saptanmıştır. Hodgkin 

lenfomalı hastalarda özellikle 9p23-24 kromozomal amplifikasyon-

lar sık olmaktadır ve bu PD-1 inhibitörü tedavisine iyi yanıt ile ilişkili 

bulunmuştur(8).

Pidilizumab  ilk  PD-1  inhibitörüdür  ve  özellikle  DBBHL!lı  hastalarda 

faz 1 ve faz 2 çalışmalarda kullanımıştır.Rituximab ile kombine edil-

diğinde  refrakter  olgularda  ümit  verici  olmakla  birlikte  Pidilizumab 

PD-1 reseptörleri için düşük spesifikliğe sahip olduğundan isetnilen 

başarı  sağlanamamıştır.  Nivolumab  ve  pembrolizumab  ile  Non  ho-

dgkin  lenfomalı  hastalarda  yapılan  faz  1  çalışmalarda  ise  DBBHL’lı 

hastalarda %36, foliküler lenfomalı hastalarda ise %40 objektif cevap 

oranı elde edilmiştir(9). 

PD-1 inhibitörleri ile yapılan tedavilerde en sık gözlenilen yan etkiler; 

immun sistemle ilişkili olup pnömoni, kolit, hipofizit, tiroiditis, hepa-

titdir. İmmun checkpoint inhibitörleri ile ilgili en ciddi yani grad 3-4 

yan  etkiler  en  sık  ipilimumab  tedavisinde  görülmektedir  (olguların 

yaklaşık %20’i). Bu ajanların yan etkilerinde immun modülatör ajan-

lar; kortikosteroid, infliximab kullanılabilir(9).

Günümüzde özellikle relaps hodgkin lenfoma olgularında PD-1 inhi-

bitörlerinin kullanım sıklığı artmaktadır. Nivolumab pembrolizumaba 

göre daha sık kullanılmakta olup, her iki ajanda da tedavi ile ilişkili yan 

etkiler grad 1-2 düzeyinde seyretmektedir. Özellikle relaps/refrakter 

hodgkin lenfoma olgularında hastalık otolog kök hücre nakli sonrası 

da devam ediyorsa PD-1 inhibitörleri, allojeneik kök hücre nakli gibi 

zor ve uzun süreli sıkı kontrol gerektiren ve uygun donör bulma zorlu-

ğuna sahip tedavi yöntemlerinin yerini alacak gibi durmaktadır.

BRENTUxİMAB VEDOTİN

Tedavideki tüm gelişmelere rağmen klasik Hodgkin lenfoma hastala-

rının yaklaşık % 30’ unda konvansiyonel doz kemoterapi ve radyote-

rapi ile uzun süreli remisyon sağlanamamaktadır (10). Bu hasta gru-

bunda  günümüz  için  kabul  edilen  standart  tedavi  yaklaşımı  yüksek 

doz tedavi ve Otolog kök hücre naklidir. (10). Ancak bu tedavi yakla-

şımı hastaların sadece % 50’ sinde uzun süreli remisyon sağlamakta 

geri kalan % 50 hastayı ise ortanca 27 aylık bir sağkalım süresi bekle-

mektedir. Bir antikor ilaç konjugatı olan brentuximab vedotin bu has-

ta grubunda son 30 yıl içinde FDA tarafından onay verilen tek ilaçtır. 

İlaç yapısında bulunan şimerik monoklonal antikor sayesinde CD 30 

(+) malign HRS hücresine spesifik olarak bağlanmakta, yapısında bu-

lunan bir mikrotubül inhibitörü olan monometil aurastatin E (MMAE) 

sayesinde ise tümörosidal etkisini göstermektedir (11).

Younes ve arkadaşlarının 102 hastadan oluşan faz II çalışması ile kar-

şılaştırıldığında objektif cevap açısından en azından erken dönemde 

benzer sonuçlar içermektedir (% 80 vs % 75) (12). Fakat 6. kür bren-

tuximab vedotin tedavisi sonrası yapılan 

PET/CT değerlendirilmesinde 

objektif cevap oranının % 10’ a düşmesi ve erken dönemde en azından 

parsiyel cevap veren 7 hastada progresyon gözlenmesi brentuximab 

vedotin  tedavisinin  uzun  süreli  remisyon  sağlanmasında  yetersiz 

olduğunu  düşündürmektedir.  Aslında  brentuximab  vedotin  tedavisi 

sonrası ilk 3 kürde ulaşılan yüksek objektif cevap oranlarının diğer ça-

lışmalarda da ilerleyen kürlerde azalması Brentuximab ile ilgili kalıcı 

bir cevap oranı açısından sıkıntıları beraberinde getirmektedir (12,13).

---