Der vasodilatatorische Effekt der Aminosäure l-arginin Stereospezifität und Insulinabhängigkeit

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IV Diskussion 

Zentrales Ergebnis der vorliegenden Studie ist, dass der vasodilatatorische Effekt der 

Aminsäure L-Arginin durch Insulin verstärkt wird. Insulin verursachte eine signifikante 

Linksverschiebung

 

in der regionalen hämodynamischen Dosis-Wirkkurve von

 

L-Arginin 

(Studie 2, dieser vasodilatatorische Effekt ist stereospezifisch).  

Es sind eine Zahl verschiedener Instrumente verfügbar, um die endotheliale Funktion 

im Zusammenhang mit NO zu untersuchen: muskarinerge Agonisten wie Acetylcholin 

und Metacholinchlorid bewirken eine Endothel-abhängige Vasodilatation, die primär auf 

die gesteigerte NO-Freisetzung zurückzuführen ist; NO-Donatoren wie Nitroprussid-

Natrium können direkt auf die Gefäßmuskelzellen unter Umgehung des Endothels 

wirken, während Arginin-Analoga wie L-NMMA benutzt werden können, um zu testen, 

ob eine Vasodilatation NO-abhängig ist. Darüber hinaus beobachtet man, dass 

systemische L-Arginin-Verabreichungen bei normalen Probanden zur Erhöhung der 

Urinausscheidung von cGMP und NO

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 führen (welches das stabile metabolische 

Endprodukt des NO-Metabolismus darstellt) (Bode-Boger et al., 1994), sowie zu einer 

Erhöhung des plamatischen cGMP-Spiegels (Smulders et al., 1994) und des 

abgeatmeten NO (Kharitonov et al., 1995). Es liegt die Vermutung nahe, dass die 

Menge an L-Arginin für die NOS Dosis-limitierend sein muss und stereospezifisches 

Edukt ist für die endogene NO-Produktion. Mehta et al. zeigten, dass eine direkte 

Korrelation zwischen der hämodynamischen Antwort auf infundiertes L-Arginin und dem 

Anstieg der abgeatmeten NO-Konzentration besteht. Des weiteren beschrieben sie 

einen Anstieg des L-Citrullins im Plasma, das ein direktes Abbauprodukt von L-Arginin 

darstellt. Sie folgerten, dass zumindest ein Teil des NO-Anstiegs in der Atemluft durch 

den NO-Mebatolismus mediiert sein müsse (Mehta et al., 1996). Die Produktion von L-

Citrullin aus exogen zugeführtem L-Arginin, CO-Produkt im NOS Metabolismus von L-

Arginin zu NO, wird als Hilfsmarker der NOS-Aktivität angesehen und dient als 

indirekter Beweis für eine Beteiligung des NO-Systems und L-Arginins an 

Veränderungen der Hämodynamik (Mehta et al., 1995; Palmer et al., 1989). Darüber 

hinaus legt es nahe, dass die hypotensiven Blutdruckregulationen, assoziiert mit L-

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Arginin-Infusionen, verursacht werden durch die steigende Produktion von NO im 

Gefäßbett. Dennoch ist die Quelle des NO’s in der Ausatemluft wahrscheinlich nicht-

vaskulären Ursprungs. Dies wird gestützt durch die Tatsache, dass Gaben von NO-

Donoren nicht die Konzentration im Exhalat beeinflussen (Dirnberger et al., 1998). 

Vielmehr scheint ein signifikanter Anteil von den oberen Luftwegen herzurühren 

(Lundberg et al., 1994). Folglich beweisen ansteigende Konzentrationen NOs in der 

Ausatemluft nicht direkt, dass der vasodilatatorische Effekt bei Verabreichung von L-

Arginin durch Endothel-abgeleitetes NO induziert wird, sondern führen eher zur 

Annahme, dass es auf eine gesteigerte NO-Produktion in den oberen Luftwegen 

zurückzuführen ist.  

Einige Forscher kamen zur Hypothese, dass die ecNOS substratlimitierend sei. 

MacAllister et al. (MacAllister, 1995) konnten in ihren Versuchen keine derartige 

Limitierung nachweisen, da biochemische Überlegungen die Hypothese widerlegen: die 

halbe Sättigungskonzentration von L-Arginin (Km) für isolierte NO-Synthethase-

Isoenzyme beträgt 1-3 

µmol/l, die intrazelluläre Konzentration L-Arginins erreicht 1 

mmol/l und die normale Plasmakonzentration etwa 100 

µmol/l (Forstermann et al., 

1994). Obwohl MacAllister et al. in ihrer Studie die Blutkonzentration von 77 

± 13 µmol/l 

auf ca. 2 mmol/L anhoben, was etwas mehr als das 100fache der supraphysiologischen 

Konzentration ist, verzeichneten sie keine Änderungen der Hämodynamik (MacAllister 

et al., 1995). Wäre die L-Arginin-Dosis limitierend für die NO-Synthese, hätte es zu 

Änderungen der hämodynamischen Parameter kommen müssen, besonders da eine 

solch hohe Plasmakonzentration hätte ausreichen müssen, alle L-Arginin-bindenden 

Rezeptoren aufzusättigen. Die gefasste Hypothese konnte daher nicht bestätigt 

werden. Wie kommen nun diese Diskrepanzen zwischen einzelnen Forschergruppen 

und Studien zustande? Während in manchen Studien schon bei niedrigen L-Arginin 

Konzentrationen sich hämodynamische Effekte im Sinne einer Hypotension nachweisen 

ließen, bewirkten in anderen selbst hohe Konzentration nichts. In der vorliegenden 

Studie überprüften wir daher die Hypothese, dass die vasodilatatorischen Effekte des L-

Arginins an die Ausschüttung andere Hormone – besonders Insulin (Visek et al., 1986) 

gekoppelt sein müsse. L-Arginin führt zur Ausschüttung von Insulin, das auf das 

Endothels vasodilatatorisch wirkt (Steinberg et al., 1994). In wieweit diese 

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Vasodilatation NO-vermittelt ist, ist noch unklar. Bekanntlich existieren starke 

interindividuelle Unterschiede in der Insulin-Ausschüttung als hormonelle Antwort auf 

eine L-Arginin Infusion (Baron et al., 1994; Fajans et al., 1967; Floyd et al., 1966). Es 

lässt sich die Beteiligung des Insulins an der Vasodilatation erkennen und erklärt, 

warum einmal niedrige Konzentrationen einer L-Arginin-Infusion vasodilatatorisch 

wirken und einmal nicht. 

D-Arginin führte weder zu einer Erhöhung des Insulin-Plasmaspiegels, noch hatte es 

signifikante Einflüsse auf die Hämodynamik. Ähnliche Dosen des Enantiomers D-

Arginin, das nicht zur endogenen NO-Synthese herangezogen wird (Moncada et al., 

1993) und L-Lysin, welches das gleiche kationische Aminosäure-Transportsystem wie 

L-Arginin benutzt (White et al., 1985), haben keinen Effekt auf Hyperglymämie-

induzierte vaskuläre Veränderungen. Die vorliegende Studie liefert folglich mehrere 

Hinweise dafür, dass exogen zugeführtes L-Arginin in vivo die NO-Produktion erhöht.  

Frühere Studien verglichen die vasoaktive Wirkung von D-Arginin und L-Arginin am 

menschlichen Unterarm. Während direkte intraarterielle Infusionen von L-Arginin in 

aufsteigender Dosis den Blutfluss im ipsilateralen Unterarm steigerten und den 

Gefäßwiderstand erniedrigten, hatte im Gegensatz dazu das Stereoisomer D-Arginin 

keinen Einfluss auf Blutfluss und vaskulären Widerstand (Imaizumi et al., 1992). 

Ueda et al. konnten zeigen, dass in Anwesenheit von Insulin der vasodilatatorische 

Effekt von L-Arginin deutlich ausgeprägter zu sein scheint als der des D-Arginins (Ueda 

et al., 1998). Calver et al. infundierten ebenfalls L-Arginin in aufsteigender Dosis (2.1. 

8.3, 33.6 mg/min) und kamen dabei zu einem anderen Ergebnis: die höchste Dosis von 

L-Arginin und D-Arginin wirkte in beiden Fällen vasodilatatorisch am Unterarm 

gesunder Probanden. Sie postulierten deshalb, dass die Auswirkung der 

Argininverabreichung nicht begründet seien in der Aktivierung des L-Arginin/NO-

Stoffwechselwegs (Imaizumi et al., 1992). Auch McAllister et al. (MacAllister et al., 

1995) fanden heraus, dass hohe Dosen von L-Arginin wie auch D-Arginin, lokal in eine 

Vene am Handrücken oder die V. brachialis infundiert, den venösen Blutfluss erhöhten. 

Diese Entdeckungen unterscheiden sich von unseren und den Ergebnissen Imaizumi´s 

et al. Die Ergebnisse McAllisters et al. könnten auch in Richtung eines noch nicht 

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