Der vasodilatatorische Effekt der Aminosäure l-arginin Stereospezifität und Insulinabhängigkeit
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- Insulin Insulin IRS 1/2/3 IRS 1/2/3 PI PI 3 3
- Arginin NO NO NOS NOS GLUT4 GLUT4 Glucose
- V Zusammenfassung
66 für die Insulin-mediierte NO-Produktion in Endothelzellen verantwortlich zu sein. In den weiteren Ausführungen von Baron et al. wird Akt/PKB (Phosphokinase-B, eine Serin- Threonin-Proteinkinase) als Substrat der PI3K betitelt. Durch Phosphorylierung seitens PIK3 aktiviert Akt die ecNOS, die schließlich zur gesteigerten NO-Produktion führt (siehe Abbildung 18) (Baron et al., 2002).
Glu 4 and NO-Ausschüttung, Baron et al., 2002 Dieses Modell könnte helfen, die physiologischen und pathophysiologischen Abläufe des Endothels tiefgreifender zu erfassen sowie scheinbare Paradoxien und Steuerungskreise zu verstehen – wie kann z.B. die vasodilatatorische Wirkung der Aminosäure L-Arginin partiell durch Insulin mediiert werden, dessen Ausschüttung aber aus den Inselzellen des Pankreas gleichzeitig stark unterdrückt wird. 67 Die Ergebnisse unserer Studie sind gut vergleichbar mit den Forschungsergebnissen von Alain D. Baron et al. (Baron et al., 1999). Sie untersuchten die Insulinwirkungen an a) schlanken Insulin-sensitiven Probanden, b) fettleibigen Probanden mit normaler Glukosetoleranz und c) Probanden mit Typ II-Diabetes, gewichtsgematched mit den Probanden der Gruppe b. Sie benutzten ebenfalls die euglykämische Hyperinsulinämie- Clamptechnik und bestimmten den Blutfluss und die Glukoseaufnahme im Bein sowohl unter euglykämischer Hyperinsulinämie als auch bei einer zusätzlichen arteriellen Infusion von L-NMMA. Der Blutfluss stieg hierbei nach 4 Stunden Hyperinsulinämie um das 2fache, fiel aber während anschließender L-NMMA-Infusion sogar auf Werte unter Baselinebedingungen ab – der vasodilatatorische Effekt während Hyperinsulinämie konnte darauf voll aufgehoben werden. Ebenfalls sank die Glukoseaufnahme dadurch um 30%. Baron et al. folgerten, dass die Insulin-abhängige Vasodilatation komplett NO- abhängig sein müsse, was sich nicht direkt aus den Untersuchungsergebnissen ableiten lässt, da mögliche Zweitmechanismen wie die Freisetzung andere Hormone in dieser Studie nicht berücksichtig bleiben. Um auszuschließen, dass diese Insulin- vermittelte Vasodilatation nur auf bloße Stressreaktionen des Endothels zurück zu führen ist, die bei D-Arginin beobachtet werden können, infundierten sie Insulin in einem weiteren Versuch in physiologischer Konzentration und verabreichen vorher L- NMMA. Sie konnten bei diesem Versuch keinerlei Vasodilatation während Insulininfusion nachweisen. Sie folgerten daher, dass Insulin eine große Rolle bei der NO Freisetzung spielt. Die basale NO-Produktion nimmt großen Einfluss auf das Verhalten einzelner Gefäßsysteme. Zusammen mit anderen chemischen Mediatoren wie Prostacyclin (PGI2), Endothelin u.a., produziert von den vaskulären Endothelzellen, reguliert es den lokalen Durchmesser, die Perfusionsverhältnisse und den vaskulären Tonus. Änderungen ihres Produktionsgleichgewichtes durch Schädigung der Endothelzellen und der demzufolge eingeschränkten NO-Produktion führen zu pathologischen Zuständen. Es kann zu unverhältnismäßiger Vasokonstriktion und Plättchenaggregation führen, die frühe Zeichen von Gefäßkrankheiten wie essentielle Hypertonie, Atheriosklerose, koronaren und zerebralen Vasospasmen und Gefäßverschluss,
68 diabetische Nephropathie und Retinopathie sind (Vanhoutte et al., 1987). Gepaart mit freien Radikalen aus Neutrophilen und oxidiertem LDL, führt dies auf raschem Wege zur progressiven Atheriosklerose. L-Arginin als Precursor und NO als eigentliche Wirksubstanz erweisen sich hier als potente antiatheroge Substanzen: sie setzen drei der Hauptfaktoren ausser Kraft, zum einen durch Adhäsions- und Aggregationshemmung der Plättchen und Senkung der Blutviskosität, zum anderen blockiert sie die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen. Schließlich ist die lipidsenkende Eigenschaft des L-Arginins bekannt. Die Hypercholesterinämie als Risikofaktor der Atheriosklerose und potentiell schädigendes Moment des Endothels an sich wird korrigiert (Chin et al., 1992; Ward et al., 1991). Alle diese Faktoren spielen eine Schlüsselrolle in der Entstehung von atheriosklerotischen Plaques. 69 V Zusammenfassung Durchgeführt wurde Studie I als randomisiertes, placebo-kontrolliertes, balanciertes, 3fach Crossover Design. Das Design war doppelt-blind in bezug auf L-Arginin oder D- Arginin und offen in bezug auf Insulin. 15 männlichen Probanden erhielten eine Insulininfusion (6 mU·kg - 1 ·min - 1 über 120 min unter Euglykämie) oder Placebo und während der letzten 30 Minuten L-Arginin oder D-Arginin (1 g·min - 1
Arginin, aber nicht D-Arginin erhöhte hierbei den RPF (+11 ± 7 %, p<0.002 vs. D- Arginin) und die FPA (+12 ± 4 %, p<0.001). Unter Hyperinsulinämie war der vasodilatatorische Effekt von L-Arginin mit 21 ± 11% Anstieg des RPF (p=0.01 vs. L- Arginin alleine) und +19 ± 6 % Anstieg der FPA (p=0.001) ausgeprägter. Studie II hatte ein randomisiertes, placebo-kontrolliertes Studiendesign, doppelt-blind in bezug auf Insulin. Wir infundierten 8 Probanden Insulin (6 mU·kg - 1
- 1 über 120 min) unter euglykämischen Bedingungen oder Placebo. Nach 60 Minuten wurde L-Arginin co-infundiert und die Konzentration schrittweise erhöht. Weder L-Arginin noch Insulin beeinflussten Blutdruck und Pulsrate. Die hämodynamischen Effekte von L-Arginin alleine und in Kombination mit Insulin waren vergleichbar mit den ermittelten Werten der ersten Studie. L-Arginin erzeugte einen dosisabhängigen Anstieg des RPF, GFR, FPA und MFV. Diese Effekte waren bei Hyperinsulinämie ausgeprägter für RPF (p<0.018), GFR (p=0.006), FPA (p<0.001) und MFV (p=0.034). Unsere Daten aus Studie I und II zeigen, dass L-Arginin einen regionalen, vasodilatatorischen Effekt hat. Die potenzierte Wirkung bei Hyperinsulinämie deutet darauf hin, dass der Metabolismus von L-Arginin durch Insulin verstärkt wird. Insulin verursachte eine signifikante Linksverschiebung der regionalen, hämodynamischen Dosis-Wirkungs-Kurve von L-Arginin. Dieses stereospezifische renale und okuläre vasodilatatorische Potential von L-Arginin wird durch Insulin gesteigert, was aus einem erleichterten L-Arginin-Membrantranport, intrazellulär erhöhter NO-Bildung oder einer verbesserten NO-Bioverfügbarkeit resultieren kann.
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