Der vasodilatatorische Effekt der Aminosäure l-arginin Stereospezifität und Insulinabhängigkeit

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beschriebenen vasodilatatorischen Mechanismus des venösen Gefäßsystems 

hinweisen.

 

Eine wichtige Erkenntnis war, dass L-Arginin, aber nicht D-Arginin, in der 

vorliegenden Studie den Insulin-Plasmaspiegel signifikant zu erhöhen vermochte. Wir 

stimmen hier mit früheren Studien überein, die zeigten, dass die Insulin-mediierte 

Glukoseaufnahme bei gesunden Probanden während L-Arginin-Infusion 

stereospezifisch ist (Paolisso et al., 1997), während das Enantiomer D-Arginin keinen 

Effekt auf die systemischen, renalen oder okulären Hämodynamik ausübte. Dennoch ist 

beschrieben, dass D-Arginin die basale Insulinausschüttung des Insulins in vitro zu 

erhöhen vermag (Panagiotidis et al., 1995). Im direkten Vergleich ist jedoch in vivo L-

Arginin viel stärker an der Anhebung des endogenen Insulinspiegels beteiligt. Für D-

Arginin lässt sich kein signifikanter Anstiegt verzeichnen. Die Untersuchungsergebnisse 

bleiben in diesem Punkt dennoch kontrovers – Akesson et al., 1996 fanden in ihrer 

Tierstudie heraus, dass zum einen L-Arginin in vivo ein negativer Modulator der 

Insulinausschüttung ist und zum anderen die Glukagonsekretion aus den Inselzellen 

des Pankreas steigert. Bei Vorbehandlung mit dem NOS-Inhibitor L-NAME und 

anschließender L-Arginin-Infusion verzeichneten sie daher auch eine gesteigerte 

Insulinanwort in Kombination mit einer markanten Glukagon-Suppression und lang 

dauerndem Abfall des Plasmaglukosespiegels bei den vorbehandelten Tieren. Hierbei 

kamen sie zu dem Ergebnis, dass dieser potenzierende Effekt von L-NAME auf die L-

Arginin-vermittelte Insulinausschüttung hauptsächlich als Ergebnis der NOS-Blockade 

zustande kommt. Trotzdem kamen sie bei in vitro Versuchen an isolierten Inselzellen zu 

widersprüchlichen Resultaten: die Verabreichung L-Arginins führte zu einer 

gesteigerten basalen Insulin- und Glukagonsekretion, wobei zusätzlich verabreichtes L-

NAME die L-Arginin-stimulierte Insulinfreisetzung potenzierte, aber die L-Arginin-

induzierte Glukagonsekretion (Akesson et al., 1996) unterdrückte.  

Es gibt Hinweise dafür, dass ein Teil des vasodilatatorischen Effektes von L-Arginin 

durch die Erhöhung des Insulin Plasmaspiegels vermittelt wird. Es scheint so, dass ein 

Teil der Insulin-vermittelten Vasodilatation NO-abhängig ist. Steinberg et al. erkannten, 

dass die Insulin-induzierte Vasodilatation von der Ausschüttung endothel-abhängigen 

NO’s (EDNO) abhängt (Steinberg et al., 1993). Zu diesem Zweck infundierten sie an 

der A. femoralis den NOS-inhibitor L-NMMA (N

G

-monomethyl-L-Arginin). Unter basalen 

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Ruhebedingungen waren ~20% (~60 ml/min) der Beindurchblutung EDNO abhängig. Im 

Gegensatz dazu waren bei euglykämischer Hyperinsulinämie ~40% (~ 213 ml / min) 

des Blutflusses im Bein EDNO abhängig. Entscheidend war die Beobachtung, dass bei 

Gabe von L-NMMA, diese Insulin-vermittelte Vasodilatation vollständig aufgehoben 

wurde – ein starker Hinweis dafür, dass EDNO bei der Insulin-mediierrten 

Vasodilatation eine große Rolle spielt (Baron et al., 1994). EDNO diffundiert in die 

glatten Gefäßmuskelzellen und reduzierte den Ca

2+

-Influx (Ca

i 

) durch Stimulation der 

Guanylat-Cyclase, die zyklisches Guanosin 3’,5’-monophosphat produziert (Kahn et al., 

1993). EDNO scheint der prinzipielle vasodilatatorische Mechanismus in der Regulation 

der glatten Muskulatur zu sein. Ob sich der Mechanismus synergistisch oder additiv 

verhält, ist dahingestellt. Dennoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass es weiter 

Substanzen oder Mechanismen gibt, die in der Lage sind, den Calcium-Influx in die 

glatten Gefäßmuskelzelle zu vermindern.  

Um den Mechanismus weiter zu charakterisieren, der hinter den beschriebenen 

Effekten von L-Arginin steckt, steigerten wir Insulin auf eine Dosis von 6 mU

⋅kg

-1

⋅min

-1

. 

Unter dieser Dosierung konnten wir das Maximum der Insulin-vermittelten 

hämodynamischen Aktion bewirken. Wir induzierten Hyperinsulinämie mit der 

euglykämischen Clamptechnik, um die vasodilalatatorischen Effekte seitens der 

Hyperglykämie aus zu schalten. Forscher stellten basierend auf ihren früheren Studien 

fest, das die Insulin-induzierten Effekte bei einer Insulin-Infusionsrate von 1 mU

⋅kg

-

1

⋅min

-

1 oder 40 mU

⋅m

-2

⋅min

-1 

auf den renalen und okuläre Blutfluss gesunder 

Probanden suboptimal waren. Sie stellten überdies fest, dass der Zeitverlauf für die 

Insulin-vermittelten Wirkungen, Glukose-Aufnahme und hämodynamischen 

Änderungen, wahrscheinlich ausgeprägter wäre bei höheren Insulin-Infusionsraten 

(Baron et al., 1994; Prager et al., 1986). Im Vergleich damit erreichten wir in der 

vorliegenden Studie das Höchstmaß Insulin-induzierter Vasodilatation. Der maximale 

Wirkeffekt bei dieser etwa 6fach höheren Plasma-Insulinkonzentration auf den renalen 

Plasmafluss und die glomeruläre Filtrationsrate war jedoch vergleichbar mit denen 

niedriger Plasma-Insulinspiegel. Es kam zu einem betonteren Anstieg des regionalen 

Blutflusses bei gleichzeitiger Gabe von Insulin und L-Arginin. Betrachtet man die 

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Effekte der Stoffe Insulin und L-Arginin einzeln und vergleicht sie mit den Effekten bei 

gleichzeitiger Verabreichung, erkennt man, dass bei Co-Infusion die Einflüsse auf den 

Blutfluss signifikant höher liegen. Ausgehend von dieser Beobachtung, kann man von 

einem synergistischen Effekt zwischen L-Arginin und Insulin sprechen. Besonders 

signifikante Unterschiede sind zu verzeichnen bei Verabreichung von L-Arginin unter 

euglykämischen und hyperglykämischen Bedingungen (~130fache 

Insulinkonzentration). Obwohl wir unsere Ergebnisse nicht auf andere isolierte 

Gefäßbetten bzw. den Gesamtorganismus verallgemeinern können und im Grunde 

genommen nur spekulieren können, was der Mechanismus bzw. der Grund für eine 

derart ausgeprägte Vasodilatation bei gleichzeitiger Verabreichung L-Arginins und 

Insulins ist, werden unsere Beobachtungen trotz allem durch in vitro Experimente 

gestützt. Diese zeigen, dass Insulin nicht nur den L-Arginin-Transport in endothelialen 

Zellen (Sobrevia et al., 1996) und isolierten Magendrüsen (Contreras et al., 1997) 

unterstützt, sondern auch die NO-Synthese in Blutplättchen in vivo stimuliert (Trovati et 

al., 1997). Die Aggregationshemmung der Thrombozyten, verbunden mit einem Abfall 

der Blutviskosität, ist hierbei nur partiell abhängig von der Sekretion endogenen 

Insulins, welches durch die Aminosäure L-Arginin gesteigert wird. Umgekehrt ist die 

Insulin-induzierte Vasodilatation abhängig von der NO-Synthese (Scherrer et al., 1994; 

Steinberg et al., 1994), zumal sich zeigte, dass sowohl der vasodilatatorische Effekt von 

Insulin als auch der des L-Arginins herabgesetzt ist bei Patienten mit endothelialer 

Dysfunktion (Giugliano et al., 1997). Baron et al. publizierten kürzlich ein 

hypothetisches Model der Insulin-mediierten, L-Arginin-abhängigen NO-Sekretion 

(Baron et al., 2002). Sie gehen dabei davon aus, dass Insulin einen dosis-abhängigen 

Anstieg der NO-Produktion an Endothelzellen menschlicher Umbilikalvenen (HUVECs) 

bewirkt. Dieser Effekt wird durch Vorinkubation mit Genestein (einem Tyrosinase-

Inhibitor) vollständig aufgehoben, was die Folgerung zulässt, dass der Insulin-

Signalmechanismus, mit dem Effekt einer NO-Ausschüttung, durch eine Tyrosinase 

mediiert wird - höchst wahrscheinlich der Insulinrezeptor selbst (Zeng et al., 2000; Zeng 

et al., 1996). Der Insulinrezeptor ist eine Tyrosinkinase, die nach Insulin-Bindung 

zelluläre Substrate wie IRS-1 und IRS-2 (Insulin-Rezeptor Substrat-1 bzw. 2) 

phosphoryliert, die wiederum die Phosphotidyl-3-Kinase (PI3K) aktivieren. PI3K scheint 

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