O‘zbekiston respublikasi sog‘liqni saqlash vazirligi

Tabletka tarkibidagi ibuprofen eruvchanligini aniqlash

n a t i j a l a r i

Do	S	V1	V2	Va	Dc	b	Topilgan miqdor, g	Metrologik tavsif
	0,1^.10^-4	100	50	10	0,312	0,3112

Tabletkaning eruvchanligini aniqlash uchun erituvchi muhit turi va miqdorini belgilash.

Tayyor dori turlarining texnologiyasini ishlab chiqishda biofarmatsevtik tadqiqotlar alohida muxim ahamiyat kasb etadi. Chunki, ma’lum farmakologik ta’sirga ega bo‘lgan faol moddadan u yoki bu dori turini tayyorlashda avvalam bor o‘zlarining kimyoviy jihatdan kelib chiqishi turlicha bo‘lgan yordamchi moddalar majmuasi qo‘llaniladi. Qolaversa, texnologik jarayonlarni amalga oshirishda “faol modda – yordamchi modda” kompleksiga turli fizikaviy, fizik-kimyoviy va kimyoviy omillar ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Bu esa o‘z navbatida ta’sir etuvchi va yordamchi moddalar o‘rtasida muhit rN ining o‘zgarishi, fizikaviy yoki kimyoviy modifikatsiyalarga o‘tishi, kompleks birikmalar hosil qilishi, eruvchanlikni o‘zgarishi, sorbsiya xodisasi, shu jumladan adsorbsiya, absorbsiya, xemosorbsiya va boshqa xodisalar sababli yuzaga kelishi mumkin bo‘lgan holatda tayyor dori turining terapevtik samaradorligini u yoki bu tarafga o‘zgartirishi mumkin.

Yuqoridagilarni inobatga olgan holda o‘rganilayotgan tabletka dori turining ta’sir samaradorligini baholashda muxim o‘rin tutuvchi biofarmatsevtik tadqiqotlar amalga oshirildi.

Ma’lumki tabletka dori turlarida biofarmatsevtik tadqiqotlar 2 xil usulda: in vitro va in vivo tajribalarida amalga oshiriladi.

In vitro tajribalari bajarilishi nuqtai nazaridan oddiy, kam xarajat va kam vaqt talab etadigan, ayni vaqtda dori vositasining terapevtik samaradorligi to‘g‘risida etarlicha ma’lumot bera oladigan tajriba usullaridan hisoblanadi. Shu bilan birga in vitro tajribalar xar doim xam dori vositasining tirik organizmdagi ta’sirini to‘laqonli ifodalamasligi mumkin. Shu sababli taklif etiladigan in vitro usuli in vivo sharoitida olingan tajribalar natijalari bilan taqqoslanib, ular o‘rtasidagi korrelyasion bog‘liqlik hisoblab topiladi va bu bog‘liqlik ishonarli darajada bo‘lgan taqdirda qo‘llanilgan in vitro tajriba usuli keyinchalik dori vositasini sifat nazoratini amalga oshirish uchun tavsiya etiladi.

Alohida tajribalarda yangi tarkibli ibuprofen tabletkasidan ta’sir etuvchi moddaning erituvchi muhitga ajralib chiqish tezligiga, erituvchi muhit pH ning ta’siri o‘rganildi. Buning uchun erituvchi muhit sifatida tozalangan suv (rN=5,4-6,1); 0,1 mol/l NCI (rN=1,0-1,7); 0,1 mol/l NaON (pH=7,4-8,1) eritmalari qo‘llanildi. Tajriba natijalari -rasmda keltirilgan.

Keltirilgan natijalardan ko‘rinib turibdiki, yangi tarkibli ibuprofen tabletkasi tarkibidan ta’sir etuvchi moddani ajralib chiqish tezligiga muhit rN ining ishqoriy sharoitga o‘zgarishi tabletka tarkibidagi ta’sir etuvchi moddaning ajralib chiqishini kuchaytirgan, bu ko‘rsatkich 30 daqiqada 92,8 % ni tashkil etdi. Ayni vaqtda bir xil sharoitlarda neytral yoki kislotali muhitda 30 daqiqa davomida, mos ravishda 72,2 va 77,5 % ta’sir etuvchi modda erib o‘tgan, shu sababli keyingi tadqiqotlar uchun erituvchi muhit sifatida – 0,1 mol/l natriy ishqori tanlab olindi.

Tabletkaning eruvchanligini aniqlash uchun kajavaning aylanish tezligini belgilash.

Bugungi kunda nisbatan qattiq, dozalangan, og‘iz orqali qabul qilinadigan dori vositalarini biofarmatsevtik ko‘rsatkichlarini in vitro sharoitlarida o‘rganish uchun 200 ga yaqin usullar va asbob-uskunalar taklif etilgan. Shulardan dori vositalarini eruvchanlik testini aniqlash bo‘yicha taklif etilgan “Aylanuvchan kajava” usuli qator e’tirof etilgan halqaro farmakopeyalarga (NF, USP, BP, EuP va boshqalarga) kiritilgandir. Bu usul bizning respublikamizda ham rasmiy usul hisoblanadi. “Aylanuvchan kajava” usulining bu darajada keng qo‘llanilishining asosiy sabablari, olingan tadqiqot natijalarining ko‘p holatlarda in vivo tajriba natijalari bilan yuqori korrelyasion bog‘liqlikka egaligi, usulning oddiyligi, amalga oshirilishini qulay va kam xarajatliligi kabilardir.

Ma’lumki, “Eruvchanlik” testini ishlab chiqishda kajavaning mo‘‘tadil aylanish tezligini aniqlash ahamiyatlidir. XI DF tomonidan tavsiya etilgan standart asbobda kajavaning aylanishlar soni 50, 100, 150 va 200 ay/daq (aylanish/daqiqa).

Shunga asosan biz kajavaning aylanishlar tezligi 50, 100, 150 va 200 ay/daq bo‘lganda yangi tarkibli ibuprofen tabletkasi tarkibidan ta’sir etuvchi moddani erituvchi muhitga ajralib chiqish tezligini o‘rgandikh

Olingan natijalaridan ko‘rinib turibdiki, kajavaning aylanish tezligi oshib borishi bilan yangi tarkibli ibuprofen tabletkasi tarkibidan ta’sir etuvchi moddaning eritmaga ajralib chiqishi o‘rtasida to‘g‘ri proporsional bog‘liqlik mavjud, ya’ni kajavaning aylanishlar soni ortib borishi bilan, ta’sir etuvchi moddaning erituvchi muhitga ajralib chiqish teziligi ham ortib boradi. Natijalar shundan dalolat beradiki, kajavaning aylanish teziligi 150 va 200 ay/daq bo‘lganda tabletkalar tarkibidan ta’sir qiluvchi moddaning eritmaga o‘tishi DF XI talabi darajasida bo‘ldi. Kajavaning aylanish tezligi 100 va 50 ay/daq bo‘lganda esa talabga javob bermadi. Yuqoridagilardan kelib chiqqan holda, yangi tarkibli ibuprofen tabletkasini “Eruvchanlik” testi bo‘yicha sinash uchun mo‘‘tadil tezlik 150 ay/daq hisoblandi.

Tabletkaning biosamaradorligini in vivo tajribalarida o‘rganish.

In vivo tajriba usullari laboratoriya tajriba hayvonlarida yoki o‘zi istak bildirgan odamlarda olib boriladi. In vivo tajribalari farmakokinetik usul – qon, boshqa biologik suyuqliklar va alohida a’zolarga so‘rilib o‘tgan ta’sir etuvchi modda konsentratsiyasini o‘lchash bo‘yicha yoki farmakodinamik usul – dori vositasini organizmga so‘rilib o‘tgandan keyin namoyon bo‘ladigan ta’sir kuchini o‘rganish bo‘yicha amalga oshirilishi mumkin. Farmakokinetik usullarda tadqiqotlar o‘tkazilganda faol modda konsentratsiyasi asosan kimyoviy va fizik kimyoviy, alohida holatlarda mikrobiologik, biokimyoviy va biofizikaviy usullarda amalga oshiriladi. Farmakodinamik usullarda esa dori vositasi terapevtik samaradorligiga baho berish, tirik organizmning dori vositasi ta’sirida ma’lum funksional holatidagi o‘zgarishlarni o‘lchash bo‘yicha amalga oshiriladi.

Tajribalar massasi 160-180 g bo‘lgan, 36 ta laboratoriya kalamushlarida olib borildi. O‘rganilayotgan yangi tarkibli ibuprofen tabletkasi og‘iz orqali 100 mg/kg hisobida yuborildi. Eksperimental yallig‘lanish modeli, formalinni 2% li eritmasidan kalmushlarning orqa oyog‘ini panja apponevrozi ostiga 0,15 ml dan yuborilib yuzaga chiqarildi. Adabiyotlardan ma’lumki, formalin orqali chaqirilgan yallig‘lanish insonlarda kechuvchi yallig‘lanishga yaqin turadi. Uning maksimal darajada yallig‘lanishni yuzaga chiqarishi formalinni yuborgandan keyin tajribaning 1,5-2,0 soatiga to‘g‘ri keladi.

Yuqoridagilarni inobatga olib, o‘rganilayotgan tabletkaning yallig‘lanishga qarshi ta’siri xar bir tekshiruvda tajribaning 2-soatida ko‘rib chiqildi. Olingan natijalar quyidagi 4-jadvalda keltirilgan.

Jadvalda keltirilgan ma’lumotlarga qaraganda, o‘rganilayotgan yangi tarkibli ibuprofen tabletkasi oshqozon-ichak tizimidan yaxshi so‘riladi. Uning yallig‘lanishga qarshi maksimal ta’siri tajribaning 2-soatida yuzaga chiqdi. Tajribaning 6-soatidan boshlab, preparatning terapevtik ta’siri kamaydi. 24 soatdan so‘ng esa preparatning terapevtik samaradorligi deyarli qayd etilmadi.

Xususan nazorat guruhidagi hayvonlar panjasining hajmi sun’iy ravishda chaqirilgan yallig‘lanish natijasida o‘rtacha 2 marotaba oshadi va 24 soat davomida o‘zgarishsiz saqlanib qoldi.

Standart dori turi – ibuprofen faol substansiyasi suvli eritmasi ta’sirida, tajriba hayvonlarining yallig‘lanish natijasida deyarli 2 borobarga oshgan. Panjalarining hajmi preparat qabul qilgandan so‘ng 2 soatgacha muntazam ravishda kamayib bordi. Bunda tajriba xayvonlari panjalarining hajmini oshishi, absolyut miqdor 0,864 ml, yallig‘lanishga qarshi samaradorligi 67,0 % ni tashkil etadi. So‘ngra tekshirilayotgan preparatning yallig‘lanishga qarshi ta’siri asta-sekin kamayib boradi va preparat yuborilgandan keyin 24 soat o‘tgach, panja hajmining ko‘payishi o‘rtacha 1,195 ml, yallig‘lanishga qarshi ta’sir samaradorligi esa 16,6 % ni tashkil etadi.

Yangi tarkibli ibuprofen tabletkasining biosamaradorligini formalinli yallig‘lanishga qarshi ta’siri bo‘yicha o‘rganish natijalari

№	Tekshirilayotgan tabletkalar	Tadqiqotlarni olib borish davomiyligi	Yallig‘lanishga qarshi ta’sir Nazorat qilinayotgan xudud xajmining kamayishi
			Preparat yuborilguncha, ml	Absolyut miqdor,		Samaradorligi%
				Ml	%
1.	Nazorat gurux	1-24	0,65	1,300	100	-
2.	Standart dori turi – toza ibuprofen substansiyasi	1 2 4 6 12 24	0,65	1,290 1,102 0,864 0,925 1,120 1,195	98,0 69,0 33,0 42,0 72,3 83,4	2,0 31,0 67,0 58,0 27,7 16,6
3.	Yangi tarkibli ibuprofen tabletkasi	1 2 4 6 12 24	0,67	1,312 1,110 0,931 0,985 1,160 1,230	95,8 65,7 38,9 47,1 73,1 83,5	4,2 34,3 61,1 52,9 26,9 16,5
4.	Ishlab chiqarishda mavjud bo‘lgan ibuprofen tabletkasi	1 2 4 6 12 24	0,66	1,280 1,096 0,884 0,968 1,135 1,205	93,9 66,4 33,9 46,6 71,9 82,5	6,1 33,6 66,1 53,4 28,1 17,5
5.	Ishlab chiqarishda mavjud bo‘lgan ibuprofen kapsulasi	1 2 4 6 12 24	0,66	1,310 1,102 0,924 1,008 1,150 1,250	98,4 66,9 40,0 52,7 74,2 89,4	1,6 33,1 60,0 47,3 25,8 10,6

Tadqiqotlarda qo‘llanilgan yangi tarkibli ibuprofen tabltekasining yallig‘lanishga qarshi ta’sir kuchi va ta’sir davomiyligi standart dori turi ta’sir kuchi va ta’sir davomiyligidan keskin farqlanmaydi.

Bunda tajriba xayvonlari yallig‘langan panjalari hajmining absolyut miqdori tajribaning 4 soatiga kelib, 0,952 – 0,884 ml, bunga mos ravishda yallig‘lanishga qarshi ta’siri 59,6-66,1% ni tashkil etdi. Biologik samaradorlik 24 soat gacha davom etib, bu ko‘rsatkich 1,205-1,290 ml bo‘lib, bunga mos ravishda yallig‘lanishga qarshi samaradorlik 10,3-17,5% ni tashkil etdi.

Korellyasion koeffitsientni xisoblash va tahlil qilish usullari. Askorutin tabletkasi misolida.

Jahon Sog‘liqni Saqlash tashkiloti tomonidan dori vositalarining bosamaradorligini o‘rganish in vitro sharoitlarida amalga oshiriladigan tajribalar bilan birgalikda bajarilishi, in vivo va in vitro tajriba natijalari o‘rtasida korrelyasion bog‘liqlikni aniqlash va yuqori darajada korrelyasion bog‘liqlikni namoyon qiluvchi usulni, korxonada dori vositalarni ishlab chiqarish jarayonida sifat nazoratiga tatbiq etilishi tavsiya etiladi. Chunki in vitro tajriba usullari dori vositasi biosamaradorligiga bilvosita baho berishga asoslansada, bu usullar bajarilishi oson, arzon bo‘lib, qisqa muddatda bajariladi, yuqori malakali maxsus ixtisoslikka ega bo‘lgan mutaxassis talab etmaydi.

Korxona sharoitida in vivo tajribalari o‘rniga in vitro tajribalarini ishlatish imkoniyati borligini ilmiy jihatdan asoslash uchun, ularning korrelyasion koeffitsientini hisoblashni lozim deb topdik. Agar korrelyasion koeffitsient 0,60 va undan katta bo‘lsa, korxona sharoitida biosamaradorlikni in vitro usulida aniqlash kifoya qiladi.

Yangi tarkibli ibuprofen tabletkasini biosamaradorligin in vitro va in vivo usullarida o‘rganish natijalari

Tajribalar, №	Biosamaradorlik, %
	in vitro usuli	in vivo usuli	in vitro usuli	in vivo usuli
1	97,30	39,4	93,40	38,4
2	97,65	38,6	94,16	38,3
3	96,90	40,2	93,91	37,9
4	97,42	41,3	93,35	38,1
5	97,10	39,6	93,46	38,6

Ushbu jadvaldagi natijalardan kelib chiqqan holda, korrelyasiya koeffitsienti quyidagi tenglama yordamida hisoblandi va olingan natijalar -jadvalda keltirildi:

bunda R – korrelyasiya koeffitsienti;

X – erigan moddaning miqdori, mg%

X_i – erigan moddaning o‘rtacha miqdori, mg%

U – qondagi moddaning miqdori, mkg/ml

U_i – qondagi moddaning o‘rtacha miqdori, mkg/ml

Korrelyasiya koeffitsientining o‘rtacha xatoligi quyidagi tenglama yordamida hisoblandi:

bunda m_R – korrelyasiya koeffitsientining o‘rtacha xatoligi;

n – tajribalar soni.

In vitro va in vivo tajribalari asosida yangi tarkibli ibuprofen tabletkasi uchun korrelyasiya koeffitsientini hisoblash

№	X	U	(Xi-X)	(Ui-U)	(Xi-X) (Ui-U)	(Xi-X)^2	(Ui-U)^2
1.	97,30	39,4	-0,03	0,42	-0,0126	0,0009	0,1764
2.	97,65	38,6	-0,37	1,22	0,4514	0,1369	1,4884
3.	96,90	40,2	0,37	-0,38	-0,1406	0,1369	0,1444
4.	97,42	41,3	-0,14	-1,48	0,2072	0,0196	2,1904
5.	97,10	39,6	0,17	0,22	0,0374	0,0289	0,0484
Xi=97,27		Ui=39,82	=0	=0	=0,8492	=0,3139	=3,0480

Yuqoridagilardan xulosa qilib aytganda, yangi tarkibli ibuprofen tabletkasining biofarmatsevtik xossalari in vitro va in vivo sharoitlarida o‘rganib chiqildi. Amalga oshirilgan tadqiqotlar natijalari yangi tarkibli ibuprofen tabletkalari sifatini “Aylanuvchan kajava” usulida in vitro sharoitlarida tekshirish uchun “Eruvchanlik” testining mo‘‘tadil sharoitlari belgilandi. tabletkalari biosamaradorligi in vivo sharoitlarida, farmakokinetik usulga ko‘ra o‘rganildi.

Yangi tarkibli ibuprofen tabletkalari in vitro va in vivo sharoitlarida biologik samaradorligini o‘rganish natijalari o‘rtasidagi bog‘liqlikni ifodalovchi korrelyasiya koeffitsienti mos ravishda 0,84 ga teng ekanligi hisoblab topildi.
Tayyor dori vositalarining turg‘unligini ta’minlash. Tayyor dori vositalarining saqlanish muddatini belgilash. Inebrin tabletkasi misolida.

Dorilarning turg‘unligini o‘rganish va turg‘un dori turini yaratish farmatsevtik texnologiyaning dolzarb muammolaridan biridir. Dori vositalarini saqlash muddati, ularning terapevtik faolligi va MTH talablariga javob berish vaqti bilan belgilanadi.

Hozirgi vaqtda qattiq dori turlari uchun saqlanish muddati kamida 2 yil deb belgilangan. Dorilarning turg‘unligini o‘rganish davomida dori turiga hamma omillar ta’sirini inobatga olib, ularning texnologik ko‘rsatgichlari, biosamaradorligi, terapevtik faolligi, o‘tkir zaharliligi ko‘rsatilishi lozim. Saqlanish davomida dori turida sifat va miqdor o‘zgarishlar bo‘lmasligi kerak.

Belgilangan muddat oralig‘ida asosiy xususiyatlarini saqlab qola olishi dorilarning turg‘unligi deyiladi. Dorilarning turg‘unligini o‘rganishda organoleptik, parchalanish va erish tezligini aniqlash uchun mikrobiologik va zamonaviy fizik-kimyoviy usullardan foydalaniladi.

Ta’sir qiluvchi va yordamchi moddalarni dori turidagi o‘zgarishlari fizikaviy, kimyoviy va mikrobiologik xarakterga ega bo‘lishi mumkin. Kimyoviy o‘zgarishlarga oksidlanish, gidroliz, dekarboksillanish, almashinish va polimerlanish reaksiyalari kiradi. Oksidlanish ko‘pincha fenollar, vitaminlar, steroidlar, alkaloidlar saqlagan moddalarda uchraydi. Dori moddalarning oksidlanish mexanizmi asosida esa ularning havo kislorodi bilan bevosita birlamchi muloqoti yotadi.

Gidroliz qattiq dori turlaridagi qoldiq namlik asosida kechadi. Qattiq jismlar tarkibida oz miqdorda suv bo‘lishi, boshqa reaksiyalarga qaraganda gidroliz tezroq sodir bo‘lishini ta’minlaydi. Misol tariqasida atsetil salitsil kislotasining parchalanishini matematik modeli, vitamin V₃ va uning xosilalarini, mikrofenoksat kislotasini gidrolizini keltirish mumkin.

Keyingi yillarda dorilarning mikrobiologik turg‘unligi dolzarb muammolardan biri bo‘lib qolmoqda. Mikrobiologik turg‘unlikni yo‘qolishi dori substansiyasini parchalanishiga, faolligini pasayishiga, zaharliligini oshishiga, tashqi ko‘rinishiga, mazasi va xidini o‘zgarishiga olib kelishi mumkin. Mikrobiologik, kimyoviy va fizikaviy o‘zgarishlar orasiga aniq chegara qo‘yib bo‘lmaydi, chunki mikroorganizmlar yashash jarayonida fermentlar, murakkab efirlar hosil qilib, dori moddalarning fizik va kimyoviy xossalarini keskin o‘zgartirishi mumkin.

Kimyoviy o‘zgarishlar bilan bir qatorda saqlash davomida fizikaviy o‘zgarishlar ham sodir bo‘lishi mumkin. Ko‘pincha bu hol qattiq dori turlarida, jumladan tabletkalarda uchraydi. Ta’sir etuvchi moddaning tabletkadan ajralib chiqish tezligiga saqlanish muddati ham ta’sir qiladi. Adabiyotlarda keltirilgan ma’lumotlarga ko‘ra, keyingi yillarda biofarmatsevtik noturg‘unlik konsepsiyasi shakllangan. Dori turlarini biofarmatsevtik turg‘unligi bo‘yicha olib borilgan izlanishlar, preparatlarning xaqqoniy saqlash muddatini biofarmatsevtik baholashsiz belgilash mumkin emasligini ko‘rsatadi. Dori turg‘unligini o‘rganish o‘ta murakkab va ko‘p bosqichli jarayondir. Tabletkalarning turg‘unligiga yordamchi moddalar turi va miqdori, texnologik jarayon, atrof muxit va qadoqlanadigan materiallar o‘z ta’sirini ko‘rsatadi. Bu omillar ta’sirida adsorbsiya, oksidalanish, gidroliz, dekarboksillanish, polimerlanish, kompleks birikmalar hosil qilish kabi xodisalar sodir bo‘lishi mumkin.

Substansiyalarning texnologik xossalari va tabletkaning sifat ko‘rsatkichlarini yaxshilash maqsadida presslanadigan massa tarkibiga yordamchi moddalar qo‘shiladi. Yordamchi moddalar massaga zarur texnologik xossalar berish bilan birga, tabletkaning terapevtik faolligiga va saqlanish davomidagi turg‘unligiga ta’sir ko‘rsatadi.

Ba’zi yordamchi moddalar dori turini tarkibidagi namlik miqdorini o‘zgarishi bilan, uning gidrolizga uchrashiga sabab bo‘ladi. YOrdamchi moddalar dorilarning oksidlanishi, yangi birikmalar hosil bo‘lishiga olib kelishi mumkin. Bir qaraganda indiferent va keng ko‘lamda ishlatiladigan sut qandi, amfetamin, tiamin, sulfametaksozol, dekstroamfetaminlar bilan reaksiyaga kirishishi mumkin. Bentonit, kaolin, magniy stearat, streptomitsin va antipirinni, metilsellyuloza esa sintofillinni rangini o‘zgarishga olib keladi. Magniy karbonat tabletka tarkibidagi dimedrolni parchalanishiga sabab bo‘ladi. Saxaroza askorbin kislotasi bilan birgalikda qo‘llanilsa shoxkuya alkaloidlari yig‘indisining turg‘unligini bir yilga uzaytiradi.

Yordamchi moddalarning tabletka turg‘unligiga ta’siri mutaxassislar tomonidan xar tomonlama o‘rganilgan. Masalan, kraxmal shilimshig‘i kofein, teobromin va teofillin tabletkalari tarkibida ishlatilganda, tayyor mahsulotning tashqi ko‘rinishi o‘zgargan, aksincha natriy karboksimetilsellyuloza va PVS ishlatilsa, bunday o‘zgarishlar kuzatilmagan.

Demak, yordamchi moddalar tabletkalarning saqlanish muddatini oshirishi yoki kamaytirishi mumkin. Tabletka tarkibiga qo‘shiladigan yordamchi moddalar texnologik va biofarmatsevtik nuqtai nazaridan baholanishi lozim.