Institutionen för Kemi och Biomedicin Examensarbete

16 

 

episoder men det är långtidsbehandlingen som är mest kritisk, dominerande och  

av stor betydelse för patienternas framtida sjuklighet.  

 

Studien var en randomiserad, dubbelblind, multicenter klinisk studie som pågick  

i 52 veckor. De patienter som inkluderades i studien var mellan 18 och 75 år, 

uppfyllde klassificeringskriterier enligt DSM-III-R och diagnostiserades med en 

manisk episod tidigare samt hade minst en manisk episod inom de senaste 3 åren. 

Personer som inkluderas i studiens öppna tre-månaders fas kunde vara maniska, på 

väg att tillfriskna från manin samt eutymiska men inte deprimerade.  

 

Randomiseringen till studiens tre olika grupper skedde inom tre månader. 

Randomiserings-kriterier var: 11 poäng eller färre på Mania Rating Scale – MRS 

(vilket inte indikerar mani), 13 poäng eller färre på Depressive Syndrome Scale – 

DSS (indikerar ingen depression) samt mer än 60 poäng på Global Assessment Scale 

– GAS (bedömer individens funktionsförmåga i samhället) vid två separata tillfällen 

med uppehåll på minst 6 dagar. Studien uteslöt personer som inte tålde valproat eller 

litium, missbrukade alkohol eller andra substanser, intog andra mediciner och hade 

neurologiska sjukdomar samt ökad risk för självmord. Kvinnliga deltagare fick inte 

vara gravida. Om under studiens gång en kvinna blev gravid eller patienten led av 

mani eller depression som krävde sjukhusvård fick de avluta sitt deltagande i studien.  

  

Av 571 patienter intagna till den öppna fasen randomiserades 372 stycken till att 

delta i studien. Orsaker till att 199 patienter inte kvalificerades till att delta i studien 

var många men den mest frekventa var okontrollerade maniska symptom (andra 

anledningar listas i Tabell 2).  

 

Tabell 2. Lista över orsaker som uteslöt patienter att gå vidare från den öppna fasen till att delta  

i studien (28). 

Orsak 

 Antal  (%) 

Kvarvarande eller återkommande maniska symptom 

 28   (14,1 %) 

Depressiva symptom 

 11   (5,5 %) 

Öppna fasens krav ej uppfyllda 

 31   (15,6 %) 

Tillbakadragande av samtycke 

 15   (7,5 %) 

Intolerans mot valproat eller litium 

 10   (5,0 %) 

Annan sjukdom 

   8   (4,0 %) 

Substansmissbruk  

   6   (3,0 %) 

Andra*

  

(

*

flesta patienter i denna kategori hade okontrollerade maniska symptom)

 

 90   (45,2 %) 

Total 

199   (100 %) 

 

Ratio var 2-1-1, d.v.s. valproatgruppen innehöll 187 patienter, litiumgruppen 

innehöll 91 patienter och placebogruppen 94 patienter. Alla andra mediciner blev 

indragna. Läkemedel gavs tre gånger om dagen och baserades på kroppsvikten. 

Valproatkoncentrationen hölls mellan 71-125 mg/L medan litiumkoncentrationen  

---

17 

 

var mellan 0,8 -1,2 mmol/L. Dessa var adekvata koncentrationer även om de låg  

i den högre nivån av rekommenderat intervall. 

Studiens primära utfallsvariabel som mättes var tiden till insjuknande i en ny affektiv 

episod (mani eller depression). Sekundära utfallsvariabler som mättes var tiden till 

återfall i mani, tiden till återfall i depression samt genomsnittliga förändringar från 

baslinjen i MRS, DSS och GAS skalor. För att säkerställa 80 % statistisk styrka 

krävdes att 350 personer deltog i studien.  

 

Studien avslutades av 38 % i valproatgruppen, 24 % i litiumgruppen samt av 25 %  

i placebogruppen och påvisade ingen signifikant skillnad i tiden till insjuknande  

i en ny affektiv episod mellan grupperna (se Figur 2. nedan). Tiden då hälften av 

deltagarna fortfarande var friska var 40 veckor för valproatpatienterna, 24 veckor  

för litiumpatienterna samt 28 veckor för placebopatienterna. Det var ingen 

signifikant skillnad mellan grupperna i tiden till återfall i mani, medan tiden till 

återfall i depression tenderade att bli längre för valproat- än för litiumpatienterna.  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figur 2. Diagrammet visar tiden till insjuknande i en ny affektiv episod beroende på vilket 

läkemedel patienterna behandlades med. Data hämtad från artikeln (28).  

 

Förändringar från baslinjen i MRS var små, medan förändringar från baslinjen i DSS 

visade en trend där valproatpatienterna hade mindre försämring av depressiva 

symtom än litiumpatienterna. Likaså visade valproatgruppen mindre försämring på 

---

18 

 

GAS-skalan än litiumgruppen. Slutsatsen är att profylaktisk behandling av bipolär 

sjukdom var längre för valproatgruppen än för litiumgruppen dock ansågs skillnaden 

inte vara statistiskt signifikant. 

  

Valproatgruppen hade en signifikant högre förekomst av trötthet, infektion samt 

tinnitus än litiumgruppen, medan litiumpatienterna upplevde en signifikant högre 

incidens av polyuri och törst än valproatpatienterna.  

 

 

2. Studie 2 

Double-Blind 18-Month Trial of Lithium Versus Divalproex Maintenance Treatment 

in Pediatric Bipolar Disorder. Findling et al., 2005 (29).  

Studiens

 

syfte

 

var

 

att

 

avgöra

 

om

 

valproat

 

är bättre än

 

litium

 

som underhållsbehandling 

av ungdomar och barn med bipolär sjukdom typ I eller typ II. Långtidsbehandling  

av manodepressivitet hos dessa individer är inte sällan komplicerad eftersom högre 

förekomst av rapid cycling brukar förekomma hos dem. Studien gjordes eftersom  

det fanns nästan inga kliniska studier som undersöker effektiviteten av profylaktisk 

farmakoterapi hos bipolärt sjuka minderåriga. Dessutom kan effektiviteten och 

verkan av stämningsstabiliserande läkemedel skilja sig hos barn, ungdomar och 

vuxna. Och eftersom valproat brukar ge bättre effekt än litium hos bipolärt sjuka 

vuxna med rapid cycling valdes dessa två läkemedel för jämförelse.   

 

Patienter rekryterades mellan år 1998 och 2002. Barn och ungdomar i åldern 5-17 år 

inkluderades i studien om de hade diagnosen bipolär sjukdom typ I eller typ II och 

under de senaste tre månaderna hade lidit av mani eller hypomani enligt DSM-IV-

kriterier. Från studien exkluderades individer som inte tålde litium eller valproat  

i låga serumkoncentrationer, personer som hade en dokumenterad manisk episod 

trots höga serumkoncentrationer

 

av litium eller valproat i

 

blodet,

 

substansmissbrukare 

– om missbruket hade ägt rum det senaste halvåret, ammande, gravida eller de som 

löpte risk att bli gravida samt individer som hade problematiskt hälsotillstånd eller 

utvecklingsstörning. Alla patienter undersöktes noggrant genom blodprover, 

urinprover samt mätning av blodtryck, puls, kroppsvikt, med mera.  

 

Studien bestod av två faser. I fas ett stabiliserades patienterna med kombinations-

terapi bestående av valproat och litium under upp till 20 veckor. Adekvata och 

terapeutiska doser av båda läkemedlen användes så att patienternas litium-

koncentration låg mellan 0,6-1,2 mmol/L medan valproatkoncentrationen låg mellan 

50-100 mg/L. Fas två inleddes när patienterna uppfyllde dess kriterier, varpå fas ett 

avslutades. De som inte uppfyllde kriterierna avslutade sitt deltagande i studien.  

 

För att delta i fas två behövde patienter kunna tåla litiumkoncentrationer på minst  

0,6 mmol/L samt valproatkoncentrationer på minst 50 mg/L. Detta stämdes av under 

fas ett. Vidare skulle patienterna få remission på minst fyra veckor i följd utan att för 

---